Keamanan Meresepkan Ketokonazol dalam Praktik Sehari-hari: Panduan Berbasis Bukti untuk Dokter Umum

Pendahuluan

Infeksi jamur kulit merupakan kondisi yang sering dijumpai dalam praktik dokter umum, dan penanganannya memerlukan strategi terapeutik yang efektif dan aman. Dokter umum memegang peranan penting dalam diagnosis awal dan pengelolaan kondisi ini. Ketokonazol, sebagai agen antijamur golongan imidazole, tersedia dalam formulasi topikal dan oral, dan telah digunakan selama beberapa dekade dalam pengobatan berbagai infeksi jamur. 

Artikel ini bertujuan untuk menyajikan panduan berbasis bukti mengenai keamanan penggunaan ketokonazol untuk infeksi jamur kulit dalam praktik sehari-hari bagi dokter umum, dengan merujuk pada jurnal ilmiah yang terindeks di PubMed. Informasi ini diharapkan dapat membantu dokter dalam membuat keputusan klinis yang tepat dan aman terkait peresepan ketokonazol.

Penggunaan Ketokonazol

Spektrum indikasi ketokonazol dalam pengobatan infeksi jamur kulit mencakup beberapa kondisi umum yang sering ditemui. Ketokonazol topikal telah disetujui untuk pengobatan tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, kandidiasis kutaneus, dan dermatitis seboroik. Terutama, ketokonazol topikal sangat efektif untuk kondisi yang disebabkan oleh jamur Malassezia, seperti dermatitis seboroik pada kulit kepala dan panu (tinea versicolor). 

Sampo ketokonazol juga merupakan pilihan pengobatan yang menjanjikan untuk dermatitis seboroik pada kulit kepala. Selain indikasi yang disetujui, ketokonazol topikal juga digunakan di luar label untuk mengobati beberapa patologi kandidiasis oral, termasuk kandidiasis mukokutan kronis dan sariawan.

Meskipun demikian, penggunaan ketokonazol oral sebagai lini pertama untuk infeksi jamur kulit superfisial umumnya tidak direkomendasikan karena adanya kekhawatiran terkait keamanan. Persetujuan penggunaan ketokonazol oral terutama ditujukan untuk infeksi jamur sistemik seperti blastomikosis, histoplasmosis, parakoksidioidomikosis, koksidioidomikosis, dan kromomikosis. 

Ketokonazol oral juga diindikasikan untuk infeksi dermatofita kutaneus yang parah dan refrakter yang tidak responsif terhadap terapi topikal atau griseofulvin oral, atau ketika griseofulvin tidak dapat digunakan. Namun, bahkan dalam kasus ini, ketokonazol oral bukanlah pilihan utama karena risiko hepatotoksisitas. 

Otoritas regulatori di Eropa dan Amerika Serikat telah menarik pengakuan ketokonazol oral untuk pengobatan infeksi superfisial karena perbandingan risiko dan manfaat yang kurang menguntungkan. 

Penggunaannya sebaiknya dipertimbangkan hanya ketika terapi antijamur lain yang lebih efektif tidak tersedia atau tidak dapat ditoleransi, dan potensi manfaatnya dianggap lebih besar daripada risiko yang mungkin timbul. Penggunaan ketokonazol tidak diindikasikan sebagai lini pertama untuk onikomikosis, infeksi dermatofita kutaneus, atau infeksi Candida.

Profil Keamanan Ketokonazol

Profil keamanan ketokonazol sangat bergantung pada rute pemberiannya. Ketokonazol topikal umumnya memiliki profil keamanan yang baik untuk pengobatan infeksi jamur superfisial. Efek samping yang paling umum terjadi adalah reaksi kulit lokal seperti rasa gatal, perih, dan kering pada area aplikasi. Efek samping ini biasanya ringan dan hilang setelah penghentian penggunaan obat. 

Efek samping lokal lain yang kurang umum dilaporkan meliputi rambut kering, kulit kepala kering, rambut berminyak, tekstur rambut abnormal, alopesia, angioedema, dermatitis kontak, iritasi mata, sakit kepala, reaksi hipersensitivitas, impetigo, dan granuloma piogenik. Penyerapan perkutan ketokonazol topikal sangat minimal, sehingga paparan sistemik dan risiko efek samping sistemik sangat rendah.

Sebaliknya, penggunaan ketokonazol oral memiliki risiko efek samping sistemik yang signifikan. Hepatotoksisitas merupakan perhatian utama, dengan spektrum mulai dari peningkatan enzim hati yang ringan dan sementara hingga hepatitis berat, ikterus, gagal hati, dan bahkan kematian atau kebutuhan transplantasi hati. Risiko ini dapat terjadi bahkan pada pasien tanpa faktor risiko penyakit hati. 

Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) telah mengeluarkan peringatan terkait risiko ini. Selain itu, ketokonazol oral dapat menghambat enzim dalam jalur sintesis steroid, yang dapat menyebabkan penurunan produksi kortisol dan berpotensi mengakibatkan insufisiensi adrenal, yang dapat bermanifestasi sebagai hipotensi ortostatik. 

Efek samping gastrointestinal juga sering terjadi pada pemberian sistemik, termasuk mual, muntah, konstipasi, nyeri perut, mulut kering, perut kembung, dan perubahan warna lidah. Efek endokrin lain yang mungkin terjadi adalah ginekomastia pada pria akibat penghambatan sintesis testosteron. 

Efek samping potensial lainnya meliputi intoleransi alkohol, penurunan jumlah trombosit, mimisan, kelelahan, hot flash, hiperlipidemia, insomnia, mialgia, gugup, parestesia, edema perifer, dan peningkatan risiko fraktur tulang panjang pada dosis tinggi. Perbedaan signifikan dalam jenis dan tingkat keparahan efek samping antara ketokonazol topikal dan oral menggarisbawahi mengapa penggunaan oral untuk kondisi superfisial kini sangat dibatasi. 

Risiko sistemik seringkali jauh lebih besar daripada manfaatnya dalam banyak kasus. Oleh karena itu, dokter umum harus sangat berhati-hati ketika mempertimbangkan ketokonazol oral, bahkan untuk infeksi superfisial yang refrakter, dan harus secara menyeluruh menilai profil risiko-manfaat pada setiap pasien, dengan mempertimbangkan pengobatan alternatif terlebih dahulu.

Kontraindikasi Ketokonazol

Penggunaan ketokonazol memiliki beberapa kontraindikasi dan peringatan penting yang perlu diperhatikan. Kontraindikasi absolut (terutama untuk penggunaan oral) meliputi pasien dengan penyakit hati akut atau kronis karena risiko hepatotoksisitas fatal, pasien dengan insufisiensi adrenal karena dosis tinggi dapat menghambat fungsi adrenokortikal, pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap ketokonazol, dan penggunaan bersamaan dengan obat-obatan yang dapat memperpanjang interval QT (dofetilide, quinidine, pimozide, cisapride, methadone, disopyramide, dronedarone, ranolazine) karena risiko aritmia ventrikel yang mengancam jiwa seperti torsades de pointes. 

Kontraindikasi lain termasuk penggunaan bersamaan dengan inhibitor HMG-CoA reduktase yang dimetabolisme oleh CYP3A4 (simvastatin, lovastatin) karena peningkatan risiko miopati, benzodiazepine oral (midazolam, triazolam, alprazolam) karena peningkatan risiko sedasi, dan alkaloid ergot (dihydroergotamine, ergotamine, methylergometrine). Penggunaan ketokonazol pada wanita hamil juga umumnya tidak dianjurkan.

Kontraindikasi relatif dan tindakan pencegahan meliputi penggunaan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan kerapuhan tulang, seperti wanita pascamenopause dan lansia. Menyusui juga tidak direkomendasikan karena ketokonazol dapat ditemukan dalam ASI. 

Peringatan penting yang perlu diperhatikan adalah bahwa ketokonazol oral hanya boleh digunakan ketika terapi antijamur lain yang efektif tidak tersedia atau tidak dapat ditoleransi dan potensi manfaatnya dianggap lebih besar daripada risiko yang mungkin timbul. 

Risiko hepatotoksisitas serius memerlukan pemantauan fungsi hati yang ketat pada pasien yang menggunakan ketokonazol oral. Pasien harus disarankan untuk menghindari konsumsi alkohol selama pengobatan. 

Ketokonazol dapat memperpanjang interval QT, meningkatkan risiko aritmia jantung yang serius, terutama ketika digunakan bersamaan dengan obat lain yang juga memperpanjang interval QT. Penyerapan ketokonazol oral dapat berkurang pada individu dengan penurunan keasaman lambung (misalnya, mereka yang menggunakan antasida, antagonis reseptor H2, inhibitor pompa proton).

Efek samping ketokonazol perlu dikenali, dipantau, dan ditangani dengan tepat. Efek samping topikal umumnya bersifat lokal dan ringan (gatal, perih, kering) dan dapat diatasi dengan penghentian penggunaan jika terjadi iritasi parah. Untuk efek samping sistemik (oral), pasien harus diinstruksikan untuk segera melaporkan gejala yang mengarah pada cedera hati, seperti ikterus, urin gelap, kelelahan terus-menerus, mual, muntah, atau nyeri perut. 

Pemeriksaan fungsi hati awal (AST, ALT, fosfatase alkali, bilirubin, albumin, waktu protrombin) harus dilakukan sebelum memulai ketokonazol oral, dan serum ALT harus dipantau setiap minggu selama pengobatan. Jika nilai ALT meningkat secara signifikan, pengobatan harus dihentikan dan pemeriksaan hati diulang. Dokter juga perlu mewaspadai potensi gejala insufisiensi adrenal seperti kelelahan terus-menerus, kelemahan, pusing, dan pusing saat berdiri (hipotensi ortostatik). 

Pemantauan fungsi adrenal (misalnya, kadar kortisol) dapat dipertimbangkan pada pasien yang menjalani terapi jangka panjang atau mereka yang berisiko lebih tinggi. Pasien harus diinformasikan bahwa gangguan pencernaan ringan seperti mual, muntah, atau ketidaknyamanan perut dapat terjadi. Mengonsumsi obat dengan makanan dapat membantu mengurangi gejala ini. 

Pasien pria harus diinformasikan tentang kemungkinan perkembangan ginekomastia (pembesaran payudara), yang biasanya reversibel setelah penghentian obat. Dokter juga perlu menyadari peningkatan risiko perpanjangan interval QT, terutama pada pasien dengan kondisi jantung yang sudah ada sebelumnya atau mereka yang menggunakan obat lain yang mempengaruhi interval QT. EKG dapat dipertimbangkan pada pasien berisiko tinggi sebelum memulai pengobatan.

Panduan Dosis Ketokonazol

Panduan dosis ketokonazol yang aman dan efektif untuk dewasa bervariasi tergantung pada jenis infeksi dan rute pemberian. Untuk tinea corporis, tinea cruris, dan tinea pedis, krim, gel, atau larutan 2% biasanya dioleskan sekali atau dua kali sehari selama 2-4 minggu. Untuk tinea versicolor, krim atau sampo 2% biasanya dioleskan sekali sehari selama 2 minggu. 

Sampo ketokonazol yang digunakan dua atau tiga kali seminggu juga mungkin efektif. Untuk kandidiasis kutaneus, krim 2% seringkali dioleskan sekali atau dua kali sehari selama 2 minggu. Untuk dermatitis seboroik pada kulit kepala, sampo 2% biasanya digunakan dua kali seminggu selama 2-4 minggu, dengan penggunaan sekali seminggu untuk pemeliharaan. 

Busa ketokonazol 2% dioleskan dua kali sehari selama empat minggu untuk dermatitis seboroik. Untuk infeksi dermatofita kutaneus yang parah dan refrakter, dosis 200-400 mg sekali sehari dapat dipertimbangkan untuk orang dewasa. Durasi pengobatan dapat berkisar dari 4 minggu atau lebih, tergantung pada infeksinya. 

Dosis efektif terendah harus digunakan untuk durasi terpendek yang diperlukan untuk meminimalkan risiko efek samping. Ketokonazol oral harus dikonsumsi bersama makanan untuk meningkatkan penyerapan. Antasida harus dihindari setidaknya dua jam sebelum dan sesudah pemberian. Dosis maksimum 400 mg per hari tidak boleh dilampaui untuk infeksi superfisial karena peningkatan risiko efek samping.

Konklusi

Terapi topikal harus diprioritaskan untuk sebagian besar infeksi jamur kulit superfisial yang ditemui dalam praktik umum karena efektivitas dan profil keamanannya yang menguntungkan. Ketokonazol oral untuk infeksi superfisial sebaiknya hanya dipertimbangkan jika pengobatan topikal gagal, tidak dapat ditoleransi, atau infeksinya sangat luas dan parah, dan setelah mempertimbangkan alternatif yang lebih aman. 

Kepatuhan yang ketat terhadap kontraindikasi ketokonazol oral sangat penting, terutama pada pasien dengan penyakit hati, insufisiensi adrenal, atau mereka yang menggunakan obat-obatan yang berinteraksi. 

Penilaian risiko-manfaat yang menyeluruh harus dilakukan sebelum meresepkan ketokonazol oral, dengan mempertimbangkan potensi manfaat dibandingkan dengan risiko hepatotoksisitas, insufisiensi adrenal, interaksi obat, dan efek samping sistemik lainnya yang signifikan. Jika ketokonazol oral dianggap perlu, pemantauan fungsi hati awal dan berkala (setiap minggu selama pengobatan) adalah suatu keharusan. 

Pemantauan fungsi adrenal juga dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu. Edukasi pasien yang komprehensif mengenai potensi efek samping ketokonazol oral, terutama tanda dan gejala cedera hati, dan perlunya pelaporan segera sangat penting. 

Dokter umum juga perlu diingatkan bahwa banyak agen antijamur lain yang efektif dan seringkali lebih aman tersedia untuk mengobati infeksi jamur kulit, termasuk azol topikal dan oral lainnya (flukonazol, itrakonazol, mikonazol, klotrimazol), alilamin (terbinafine), dan siklopiroks.

Tabel: Perbandingan Profil Keamanan Ketokonazol Topikal dan Oral untuk Infeksi Jamur Kulit

Referensi :

1. Real World Analysis of Response Rate and Efficacy of Oral Ketoconazole in Patients with Recalcitrant Tinea Corporis and Cruris, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8733503/

2. The Rise and Fall of Oral Ketoconazole - PubMed, accessed March 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775613/

3. Antifungal Antibiotics - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed March 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538168/

4. Antifungal Ergosterol Synthesis Inhibitors - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed March 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551581/

5. Topical ketoconazole: a systematic review of current dermatological applications and future developments - PubMed, accessed March 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30668185/

6. Ketoconazole - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed March 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559221/

7. Ketoconazole Shampoo for Seborrheic Dermatitis of the Scalp: A Narrative Review - PMC, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11416180/

8. Adult Seborrheic Dermatitis: A Status Report on Practical Topical Management - PMC, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3100109/

9. Therapy of Skin, Hair and Nail Fungal Infections - PMC, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6162762/

10. KETOCONAZOLE TABLETS USP, 200 mg Rx only - DailyMed, accessed March 30, 2025, https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=be550113-f75c-4aec-86ed-c4a0c1a6f704

11. Label: KETOCONAZOLE tablet - DailyMed, accessed March 30, 2025, https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ec308fcf-ec39-43af-97e3-98aa8ab997f4

12. Ketoconazole - LiverTox - NCBI Bookshelf, accessed March 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547869/

13. Ketoconazole. Mechanism of action, spectrum of activity, pharmacokinetics, drug interactions, adverse reactions and therapeutic use - PubMed, accessed March 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6151171/

14. Ketoconazole Tablets USP, 200 MG - DailyMed, accessed March 30, 2025, https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=092f1cea-edf2-4536-b378-34b28e281b83

15. Clinical pharmacokinetics of ketoconazole - PubMed, accessed March 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3280211/

16. Tinea Corporis - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed March 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544360/

17. Update on therapy for superficial mycoses: review article part I - PMC - PubMed Central, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3798354/

18. These highlights do not include all the information needed to use KETOCONAZOLE FOAM safely and effectively. See full prescribing - DailyMed, accessed March 30, 2025, https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=9b65f632-a98d-400e-9ec3-84dea581d6a3&type=pdf

19. Oral ketoconazole. An effective and safe treatment for dermatophytosis - PubMed, accessed March 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6260037/

20. A Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Ketoconazole and Its Metabolites as Drug–Drug Interaction Perpetrators - PubMed Central, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9965990/

21. Drug Interactions in Dermatology: What the Dermatologist Should ..., accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3726869/

22. Ketoconazole: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online, accessed March 30, 2025, https://go.drugbank.com/drugs/DB01026

23. Topical antifungals for seborrhoeic dermatitis - PMC - PubMed Central, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4448221/

24. Tinea pedis: an updated review - PMC - PubMed Central, accessed March 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10321471/