1. Pendahuluan: Tantangan Diagnosis pada Neonatus Sakit

Periode neonatal, yang mencakup 28 hari pertama kehidupan (atau hingga usia konsepsi 44 minggu pada bayi prematur), merupakan masa yang kritis. Neonatus memiliki risiko tinggi untuk mengalami berbagai kondisi medis serius, termasuk gangguan neurologis dan infeksi berat, yang dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas signifikan. 

Salah satu tantangan terbesar dalam merawat neonatus sakit adalah manifestasi klinis yang seringkali tidak spesifik, samar, atau atipikal dibandingkan dengan anak yang lebih besar atau orang dewasa. Gejala seperti letargi, malas minum, perubahan suhu tubuh, atau gangguan napas bisa menjadi tanda dari berbagai masalah mendasar, termasuk kejang atau infeksi sistemik.

Ketidakspesifikan gejala ini menuntut tingkat kewaspadaan yang tinggi dari dokter lini pertama, termasuk Dokter Umum, yang mungkin menjadi kontak awal bagi keluarga. Diagnosis yang terlambat atau keliru dapat berdampak fatal atau menyebabkan sekuele jangka panjang. Oleh karena itu, pemahaman mengenai pendekatan diagnosis dan tatalaksana awal yang tepat untuk 

kondisi umum seperti kejang dan infeksi pada neonatus sangatlah penting. Artikel ilmiah populer ini bertujuan untuk menyajikan panduan praktis yang didasarkan pada bukti ilmiah terkini (berasal dari jurnal terindeks PubMed) bagi Dokter Umum dalam mengenali, melakukan evaluasi awal, dan memahami prinsip tatalaksana kejang neonatus serta infeksi umum seperti sepsis dan pneumonia.

2. Kejang Neonatus: Lebih dari Sekedar Gerakan Abnormal

Kejang merupakan salah satu manifestasi gangguan neurologis yang paling sering ditemui pada periode neonatal. Memahami definisi, penyebab, dan tatalaksananya adalah krusial.

2.1. Definisi dan Klasifikasi

Kejang pada neonatus didefinisikan sebagai perubahan paroksismal dari fungsi neurologik (mencakup perilaku, sensorik, motorik, dan fungsi sistem saraf otonom) yang disebabkan oleh aktivitas depolarisasi sinkron berlebihan dari sekelompok besar neuron di otak. Batasan waktunya adalah 28 hari pertama kehidupan untuk bayi cukup bulan, atau hingga usia konsepsi 44 minggu (usia kronologis ditambah usia gestasi saat lahir) untuk bayi prematur.

Klasifikasi kejang neonatus telah berkembang. Klasifikasi terbaru dari International League Against Epilepsy (ILAE) menekankan manifestasi klinis utama (motorik, non-motorik, atau sekuensial/berurutan) dan korelasi dengan temuan elektroensefalografi (EEG). Penting untuk dicatat bahwa kejang umum tonik-klonik, yang sering terlihat pada anak yang lebih tua, jarang terjadi pada neonatus. 

Bentuk kejang yang lebih umum pada usia ini meliputi:

• Kejang Fokal: Melibatkan satu bagian tubuh, bisa berupa klonik (gerakan ritmis berulang) atau tonik (kekakuan/postur abnormal). Kejang klonik tidak dapat dihentikan dengan menahan gerakan.

• Kejang Tonik: Berupa kekakuan atau postur abnormal pada ekstremitas, trunkus, atau leher, bisa fokal atau generalisata (menyerupai postur deserebrasi atau dekortikasi).

• Kejang Mioklonik: Gerakan sentakan singkat, non-repetitif, sering melibatkan otot fleksor.

• Kejang Subtle: Manifestasi samar berupa gerakan mata abnormal (deviasi tonik horizontal, nistagmus), gerakan mengunyah, mengisap, mengayuh sepeda (cycling), atau perubahan otonom (apnea, perubahan warna kulit, takikardia/bradikardia, perubahan tekanan darah).

2.2. Mengapa Diagnosis Klinis Saja Tidak Cukup?

Salah satu tantangan terbesar dalam manajemen kejang neonatus adalah akurasi diagnosis. Sebagian besar kejang pada neonatus bersifat subklinis, artinya aktivitas kejang listrik di otak terjadi tanpa manifestasi motorik yang jelas, atau manifestasinya sangat samar (subtle) sehingga sulit dikenali atau dibedakan dari gerakan normal bayi baru lahir atau kondisi lain seperti jitteriness (gerakan gemetar halus yang biasanya dapat dihentikan dengan fleksi pasif). 

Akibatnya, sering terjadi diagnosis berlebihan (gerakan normal dianggap kejang) atau justru keterlambatan diagnosis (kejang subklinis tidak terdeteksi). Karena keterbatasan diagnosis klinis ini, pemeriksaan EEG menjadi sangat krusial. EEG, terutama pemantauan EEG kontinu jangka panjang (cEEG) dengan video, dianggap sebagai baku emas (gold standard) untuk diagnosis kejang neonatus. 

EEG memungkinkan identifikasi akurat aktivitas kejang listrik, membedakannya dari kejadian paroksismal non-kejang, mengukur beban kejang (termasuk yang subklinis), dan memandu keputusan terapi. 

Dengan konfirmasi EEG, neonatus yang benar-benar kejang dapat menerima terapi yang diperlukan, sementara mereka yang gerakannya bukan kejang dapat terhindar dari paparan obat antikonvulsan yang tidak perlu dan berpotensi memiliki efek samping. Ketergantungan pada EEG untuk diagnosis definitif ini menggarisbawahi pentingnya rujukan ke pusat yang memiliki fasilitas EEG dan keahlian interpretasi EEG neonatal.

2.3. Etiologi Umum yang Perlu Dipikirkan Dokter Umum

Kejang pada neonatus hampir selalu merupakan gejala dari suatu masalah mendasar pada otak atau sistemik. Mengidentifikasi etiologi sangat penting karena menentukan tatalaksana spesifik dan prognosis jangka panjang. Penyebab tersering kejang neonatus adalah cedera otak akut :

• Ensefalopati Hipoksik-Iskemik (HIE): Penyebab paling umum pada bayi cukup bulan, biasanya kejang muncul antara 12 hingga 48 jam setelah lahir.

• Stroke Perinatal (Arterial Iskemik) atau Infark: Penyebab umum lainnya, terutama pada bayi cukup bulan, seringkali bermanifestasi sebagai kejang fokal pada usia 24-72 jam atau lebih.

• Perdarahan Intrakranial (ICH): Penyebab paling dominan pada bayi prematur, tetapi juga bisa terjadi pada bayi cukup bulan (misalnya perdarahan subdural atau subaraknoid).

Penyebab lain yang perlu dipertimbangkan meliputi :

• Gangguan Metabolik Akut: Hipoglikemia, hipokalsemia, hipomagnesemia, gangguan elektrolit (natrium). Ini harus selalu diperiksa dan dikoreksi segera.

• Infeksi Sistem Saraf Pusat (SSP): Meningitis bakterial (misalnya oleh GBS, E. coli, Listeria) atau ensefalitis viral (misalnya Herpes Simplex Virus/HSV). Kejang akibat infeksi bisa muncul kapan saja dalam periode neonatal.

• Kelainan Struktur Otak Kongenital: Malformasi perkembangan kortikal (misalnya lissencephaly, schizencephaly).

• Inborn Errors of Metabolism (IEMs): Meskipun jarang, IEMs seperti defisiensi piridoksin, defisiensi kofaktor molibdenum, atau gangguan siklus urea harus dicurigai jika kejang sulit diatasi dengan obat standar atau disertai dekompensasi metabolik.

• Epilepsi Genetik Neonatal: Sindrom epilepsi yang disebabkan mutasi genetik (misalnya pada gen KCNQ2, SCN2A), seringkali memiliki onset pada minggu pertama kehidupan.

Gambar 1. Etiologi kejang pada neonatus berdasarkan onset

Waktu onset kejang dapat memberikan petunjuk awal mengenai kemungkinan etiologi. Kejang yang muncul sangat dini (dalam 12-24 jam pertama) seringkali terkait dengan HIE atau gangguan metabolik berat, sementara kejang yang muncul setelah 24-72 jam lebih mungkin disebabkan oleh stroke, perdarahan, atau infeksi. Anamnesis riwayat kehamilan, persalinan, dan keluarga juga penting untuk menggali faktor risiko atau petunjuk etiologi genetik.

2.4. Tatalaksana Awal dan Lini Pertama

Tatalaksana kejang neonatus bertujuan untuk menghentikan aktivitas kejang secepat mungkin sambil mencari dan mengatasi penyebab dasarnya. Langkah awal meliputi:

1. Stabilisasi ABC: Pastikan jalan napas bebas, pernapasan adekuat, dan sirkulasi stabil. Berikan oksigen jika perlu. Pemantauan tanda vital kontinu sangat penting.

2. Koreksi Gangguan Metabolik: Periksa kadar glukosa darah segera. Jika hipoglikemia (<45-50 mg/dL), berikan bolus dekstrosa 10% (2 mL/kg IV) diikuti infus glukosa kontinu. Periksa juga kadar kalsium, magnesium, dan elektrolit, lalu koreksi jika abnormal.

3. Terapi Antikonvulsan: Jika kejang berlanjut setelah stabilisasi dan koreksi metabolik, obat antikonvulsan (antiseizure medication/ASM) perlu diberikan.

Obat lini pertama yang direkomendasikan secara luas oleh pedoman internasional (termasuk ILAE dan WHO) adalah Fenobarbital.

• Dosis Loading: 15-20 mg/kg, diberikan secara intravena (IV) perlahan selama 15-30 menit untuk mencapai kadar terapeutik cepat di otak.

• Dosis Tambahan: Jika kejang belum berhenti dalam 30 menit, dapat diberikan dosis tambahan 10 mg/kg IV/IM, bisa diulang sekali lagi jika perlu, hingga dosis total maksimal 40 mg/kg.

• Dosis Maintenance: Setelah kejang terkontrol, dosis pemeliharaan 3-5 mg/kg/hari (dibagi 1-2 kali pemberian, IV atau per oral/PO) biasanya cukup untuk mempertahankan kadar terapeutik. Kadar target dalam darah adalah 15-40 mcg/mL, namun pemantauan rutin tidak selalu diperlukan kecuali pada kasus refrakter atau penggunaan jangka panjang.

Meskipun fenobarbital adalah standar, terdapat peningkatan penggunaan Levetiracetam sebagai alternatif lini pertama atau lini kedua. Pertimbangan ini muncul karena fenobarbital dapat menyebabkan sedasi, depresi napas, hipotensi, dan ada kekhawatiran (meskipun belum terbukti kuat pada manusia) mengenai potensi efek jangka panjang pada perkembangan saraf. 

Levetiracetam umumnya ditoleransi lebih baik dengan efek samping yang lebih ringan (meskipun bisa menyebabkan iritabilitas). Beberapa studi menunjukkan efikasi yang sebanding atau sedikit lebih rendah dibandingkan fenobarbital sebagai lini pertama, namun profil keamanannya dianggap lebih menguntungkan oleh sebagian klinisi. Pedoman ILAE menyarankan levetiracetam sebagai pilihan lini kedua, atau lini pertama pada kasus spesifik seperti gangguan jantung.

• Dosis Loading Levetiracetam: Biasanya 50-60 mg/kg IV (diberikan selama 15 menit), dapat diulang jika perlu.

• Dosis Maintenance Levetiracetam: 25-30 mg/kg/dosis IV/PO setiap 12 jam.

2.5. Lini Kedua dan Pentingnya Rujukan

Jika kejang neonatus tidak berhenti setelah pemberian dosis maksimal obat lini pertama (misalnya fenobarbital 40 mg/kg), maka kejang dianggap refrakter dan memerlukan obat lini kedua. Pilihan lini kedua meliputi :

• Fenitoin (atau Fosphenytoin): Dosis loading 15-20 mg/kg IV perlahan (<1 mg/kg/menit, atau tidak melebihi 50 mg/menit pada dewasa, perlu lebih lambat pada neonatus). Penting: Pemberian fenitoin IV memerlukan pemantauan EKG dan tekanan darah karena risiko aritmia dan hipotensi (terkait pelarut propilen glikol). Ada juga risiko ekstravasasi berat jika infus tidak masuk vena dengan baik. Kadar target 10-20 mg/L (total) atau 1-2 mg/L (bebas). Fenitoin oral tidak diabsorbsi dengan baik pada neonatus.

• Levetiracetam: Jika belum diberikan sebagai lini pertama.

• Midazolam: Biasanya diberikan sebagai infus kontinu IV dengan dosis 0.1-0.4 mg/kg/jam setelah dosis loading (jika diperlukan). Risiko utama adalah depresi napas dan hipotensi, memerlukan pemantauan ketat di NICU.

• Lorazepam: Dosis 0.05-0.1 mg/kg IV pelan. Seperti midazolam, berisiko depresi napas.

• Lidokain: Diberikan sebagai infus kontinu IV (misalnya 2-6 mg/kg/jam) setelah dosis loading (1-2 mg/kg). Memerlukan pemantauan EKG karena potensi efek kardiotoksik.

Tabel 1: Ringkasan Obat Antikejang Umum pada Neonatus

*Catatan: Dosis maintenance fenitoin IV jarang digunakan jangka panjang karena absorbsi PO baik. Data dari. Dosis dapat bervariasi antar institusi.

Semua neonatus yang mengalami kejang, terutama yang refrakter terhadap lini pertama, memerlukan evaluasi komprehensif dan tatalaksana di fasilitas kesehatan dengan Neonatal Intensive Care Unit (NICU), kemampuan pemantauan EEG kontinu, dan akses ke pemeriksaan neuroimaging (MRI/USG kepala) serta konsultasi neurologi anak. Rujukan segera sangat penting.

3. Infeksi Neonatus: Sepsis dan Pneumonia

Infeksi bakteri serius, terutama sepsis (infeksi sistemik dalam aliran darah) dan pneumonia, merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada neonatus di seluruh dunia. Deteksi dini dan tatalaksana yang cepat dan tepat sangat krusial.

3.1. Mengenali Tanda Bahaya Infeksi

Seperti halnya kejang, diagnosis infeksi pada neonatus seringkali sulit karena gejalanya tidak spesifik dan bisa sangat bervariasi. Dokter Umum perlu waspada terhadap tanda-tanda bahaya berikut :

• Perubahan perilaku: Letargi, iritabilitas, penurunan kesadaran.

• Gangguan minum: Malas menyusu, muntah.

• Ketidakstabilan suhu: Demam (>38°C) atau hipotermia(<36.5°C).

• Gangguan pernapasan: Takipnea (>60x/menit), apnea (henti napas >20 detik), napas cuping hidung, retraksi dinding dada, merintih (grunting).

• Gangguan sirkulasi: Pucat, kulit belang (mottled), akral dingin, waktu pengisian kapiler (>3 detik), hipotensi, takikardia atau bradikardia.

• Gejala neurologis: Kejang, penurunan tonus otot (hipotonia), fontanel anterior menonjol (pada meningitis).

• Tanda lain: Ikterus yang muncul dini atau memburuk, distensi abdomen, hepatosplenomegali.

Penting untuk membedakan waktu onset infeksi:

• Early Onset Sepsis (EOS): Terjadi dalam 72 jam pertama kehidupan (beberapa definisi menggunakan batas 7 hari). Umumnya disebabkan oleh transmisi vertikal patogen dari ibu selama kehamilan atau persalinan.

• Late Onset Sepsis (LOS): Terjadi setelah usia 72 jam (atau 7 hari). Biasanya didapat dari lingkungan (nosokomial di rumah sakit atau komunitas) melalui transmisi horizontal.

• Pneumonia Neonatal: Juga dapat diklasifikasikan berdasarkan onset (kongenital, early-onset, late-onset) yang berkaitan dengan cara akuisisi dan jenis patogen.

3.2. Patogen Umum dan Faktor Risiko

Mengetahui patogen yang paling mungkin menyebabkan infeksi berdasarkan waktu onset dan faktor risiko membantu dalam pemilihan antibiotik empiris.

• EOS: Patogen tersering adalah Group B Streptococcus (GBS) dan Escherichia coli (E. coli), yang bersama-sama menyebabkan sekitar 70% kasus. Patogen lain termasuk streptokokus lain, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, dan Enterococcus spp.. Faktor risiko utama meliputi: kolonisasi GBS pada ibu tanpa profilaksis antibiotik intrapartum (IAP), ketuban pecah dini (KPD) > 18 jam, korioamnionitis (infeksi intra-amnion), demam maternal intrapartum, riwayat bayi sebelumnya dengan infeksi GBS, dan kelahiran prematur (<37 minggu).

• LOS: Spektrum patogen lebih luas dan seringkali terkait dengan lingkungan rumah sakit (nosokomial), terutama pada bayi prematur atau yang dirawat lama di NICU. Patogen umum meliputi Staphylococcus koagulase-negatif (CoNS), S. aureus (termasuk MRSA), Enterobacteriaceae (seperti Klebsiella pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp.), Pseudomonas aeruginosa, dan jamur (terutama Candida spp.). Faktor risiko utama adalah prematuritas, berat lahir rendah, penggunaan kateter vena sentral (CVC), ventilasi mekanik, nutrisi parenteral, prosedur invasif, penggunaan antibiotik spektrum luas sebelumnya, dan lama rawat inap.

• Pneumonia: Etiologi bervariasi luas tergantung onset. Pneumonia kongenital atau early-onset sering disebabkan patogen yang sama dengan EOS (GBS, E. coli). Late-onset pneumonia (termasuk Ventilator-Associated Pneumonia/VAP) sering disebabkan patogen nosokomial seperti S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter. Virus (RSV, Rhinovirus, dll.) juga merupakan penyebab penting pneumonia, terutama pada bayi yang lebih besar atau didapat dari komunitas.

3.3. Pendekatan Diagnosis Awal

Ketika kecurigaan klinis terhadap infeksi neonatus muncul, evaluasi diagnostik harus dilakukan dengan cepat, idealnya sebelum pemberian antibiotik jika memungkinkan tanpa menunda terapi secara signifikan.

• Anamnesis: Gali riwayat maternal (infeksi selama kehamilan, status GBS, durasi KPD, demam intrapartum) dan riwayat perinatal (usia gestasi, skor Apgar, kebutuhan resusitasi, prosedur invasif).

• Pemeriksaan Fisik: Lakukan pemeriksaan menyeluruh untuk mencari tanda-tanda infeksi seperti yang disebutkan di bagian 3.1.

• Pemeriksaan Laboratorium Awal:

• Kultur Darah: Merupakan baku emas diagnosis bakteremia. Ambil sampel darah minimal 1 mL (lebih banyak lebih baik untuk mendeteksi bakteremia tingkat rendah) dari vena perifer menggunakan teknik aseptik yang ketat, masukkan ke dalam botol kultur aerob. Jika terpasang kateter sentral, kultur darah dari kateter juga dapat dipertimbangkan untuk LOS.

• Darah Lengkap (CBC) dengan Hitung Jenis: Perhatikan jumlah leukosit total, neutrofil absolut, dan rasio neutrofil imatur/total (I/T ratio). Neutropenia (<1500-2000/mm³) mungkin lebih spesifik daripada leukositosis. Rasio I/T > 0.2 memiliki nilai prediksi negatif yang baik (tinggi jika <0.2), tetapi nilai prediksi positifnya rendah (bisa meningkat pada kondisi stres non-infeksi). Sebaiknya CBC diperiksa 6-12 jam setelah lahir untuk menghindari perubahan fisiologis normal.

• C-Reactive Protein (CRP): Merupakan protein fase akut. Kadar mulai meningkat 6-8 jam setelah onset infeksi dan mencapai puncak sekitar 24-48 jam. Dua kali pemeriksaan CRP serial (misalnya saat awal dan 12-24 jam kemudian) yang tetap normal (<10 mg/L) memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi untuk menyingkirkan sepsis.

• Pungsi Lumbal (LP): Diindikasikan pada semua neonatus dengan kultur darah positif, atau jika ada gejala klinis yang mengarah ke meningitis (kejang, letargi berat, fontanel menonjol, iritabilitas). Analisis cairan serebrospinal (CSF) meliputi hitung sel, glukosa, protein, pewarnaan Gram, dan kultur.

• Kultur Urin: Umumnya tidak direkomendasikan untuk evaluasi EOS (<72 jam), tetapi penting untuk evaluasi LOS (diambil melalui kateterisasi atau aspirasi suprapubik).

• Pemeriksaan Lain: Rontgen dada jika curiga pneumonia, kultur dari lokasi lain jika ada indikasi (misalnya pus dari lesi kulit).

Gambar 2. Pendekatan diagnosis kejang pada neonatus

Penting untuk diingat bahwa biomarker seperti CBC dan CRP memiliki keterbatasan. Nilai normal pada pemeriksaan awal tidak dapat sepenuhnya menyingkirkan infeksi, terutama pada jam-jam pertama penyakit. Keputusan untuk memulai terapi antibiotik harus didasarkan pada kombinasi faktor risiko, gambaran klinis, dan hasil laboratorium awal, dengan ambang batas yang rendah untuk memulai terapi pada neonatus yang tampak sakit atau berisiko tinggi.

3.4. Tatalaksana Empiris Antibiotik: Prinsip dan Pilihan

Prinsip utama tatalaksana infeksi neonatus adalah pemberian antibiotik empiris segera setelah kecurigaan klinis muncul, idealnya dalam 1 jam pertama, tanpa menunggu hasil kultur jika kondisi bayi mengkhawatirkan. Pemilihan antibiotik empiris harus mempertimbangkan:

• Waktu Onset: EOS vs LOS.

• Tempat Akuisisi: Komunitas vs Nosokomial (rumah sakit).

• Pola Resistensi Lokal: Sangat penting untuk mengetahui pola kuman dan sensitivitas antibiotik di unit perawatan masing-masing.

• Kecurigaan Lokasi Infeksi: Terutama jika dicurigai meningitis.

Rekomendasi Umum Antibiotik Empiris:

• Early Onset Sepsis (EOS) - Akuisisi Komunitas: Kombinasi Ampicillin IV + Gentamicin IV adalah rejimen lini pertama yang direkomendasikan secara luas (termasuk oleh WHO). Kombinasi ini memberikan cakupan yang baik terhadap patogen EOS tersering (GBS, E. coli, Listeria).

• Late Onset Sepsis (LOS) - Terutama Nosokomial: Pilihan empiris seringkali perlu lebih luas karena risiko patogen resisten dan spektrum yang berbeda. Pilihan umum meliputi:

• Vancomycin IV + Aminoglikosida IV (Gentamicin atau Amikacin): Memberikan cakupan terhadap CoNS, S. aureus (termasuk MRSA), dan banyak bakteri Gram-negatif.

• Nafcillin/Oxacillin/Cloxacillin IV + Aminoglikosida IV: Alternatif jika risiko MRSA rendah, memberikan cakupan terhadap Methicillin-Sensitive Staphylococcus Aureus (MSSA) dan Gram-negatif. Beberapa institusi mulai merekomendasikan ini untuk mengurangi penggunaan Vancomycin.

• Cefazolin IV + Aminoglikosida IV: Alternatif lain untuk cakupan MSSA dan Gram-negatif.

• Pada kasus berat, risiko tinggi infeksi Gram-negatif resisten (misalnya Pseudomonas), atau di NICU dengan pola resistensi tertentu, antibiotik spektrum lebih luas mungkin dipertimbangkan sebagai bagian dari rejimen awal atau lini kedua, seperti Piperacillin-tazobactam, Ceftazidime, Cefepime, atau Carbapenem (Meropenem). Namun, penggunaannya harus bijaksana untuk mencegah resistensi.

• Kecurigaan Meningitis: Antibiotik harus memiliki penetrasi yang baik ke dalam SSP. Kombinasi yang umum digunakan adalah Ampicillin IV + Sefalosporin Generasi Ketiga IV (Cefotaxime). Ceftriaxone TIDAK boleh digunakan pada neonatus karena dapat menggeser bilirubin dari albumin dan meningkatkan risiko kernikterus. Gentamicin penetrasinya ke SSP buruk. Jika Listeria dicurigai kuat (jarang), triple therapy (Ampicillin + Cefotaxime + Gentamicin) dapat dipertimbangkan.

• Kecurigaan Pneumonia: Rejimen empiris biasanya sama dengan sepsis (Ampicillin + Gentamicin untuk early-onset; cakupan lebih luas untuk late-onset/VAP).

Perlu ditekankan bahwa rejimen standar Ampicillin + Gentamicin mungkin memiliki efikasi yang menurun untuk LOS yang disebabkan oleh Enterobacteriaceae resisten, terutama di beberapa wilayah atau rumah sakit. Oleh karena itu, mengetahui data epidemiologi dan resistensi lokal sangat penting untuk memandu terapi empiris yang paling tepat.

3.5. Dosis Antibiotik Neonatus: Peran Kematangan dan Usia

Memberikan dosis antibiotik yang tepat pada neonatus sangat penting namun kompleks. Farmakokinetik (absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi) obat pada neonatus sangat berbeda dari anak yang lebih besar atau dewasa, dan sangat dipengaruhi oleh tingkat kematangan organ, terutama ginjal dan hati. Faktor utama yang menentukan dosis dan interval pemberian adalah:

• Usia Gestasi (GA) saat lahir: Bayi prematur memiliki fungsi ginjal dan hati yang lebih imatur.

• Usia Postnatal (PNA): Fungsi organ membaik seiring bertambahnya usia setelah lahir.

• Usia Postmenstrual (PMA): Kombinasi GA + PNA, sering digunakan untuk panduan dosis.

• Berat Badan: Dosis biasanya dihitung per kg berat badan.

• Fungsi Ginjal: Perlu penyesuaian dosis pada gangguan ginjal.

Karena variabilitas ini, tidak ada dosis tunggal yang cocok untuk semua neonatus. Pedoman dosis biasanya menyajikan rekomendasi berdasarkan kategori GA, PNA, atau PMA.

Tabel 2: Contoh Prinsip Penyesuaian Dosis Antibiotik Umum pada Neonatus (Harus Disesuaikan dengan Pedoman Lokal/Institusi)

*Catatan: Ini adalah ilustrasi prinsip; dosis dan interval spesifik harus merujuk pada pedoman institusi atau sumber tepercaya (misalnya Neofax, Pedoman IDAI/WHO terbaru). Pemantauan kadar obat dalam darah (Therapeutic Drug Monitoring/TDM) sering diperlukan untuk aminoglikosida (Gentamicin, Amikacin) dan Vancomycin untuk memastikan efikasi dan meminimalkan toksisitas (target trough Gentamicin <1-2 mcg/mL, Vancomycin 10-15 atau 15-20 mcg/mL tergantung indikasi).

3.6. Durasi Terapi dan Prinsip Stewardship

Penggunaan antibiotik yang bijaksana (antibiotic stewardship) sangat penting di NICU untuk mencegah resistensi dan potensi efek samping jangka panjang dari paparan antibiotik yang tidak perlu. Prinsip utama meliputi:

• Evaluasi Ulang Terapi Empiris: Setelah 36-48 jam, tinjau kembali kondisi klinis bayi dan hasil kultur awal. Jika kultur darah negatif, bayi tampak sehat, dan penanda inflamasi (CRP) normal atau menurun, antibiotik empiris untuk suspek EOS harus dihentikan.

• Durasi Terapi yang Tepat: Durasi pengobatan harus disesuaikan dengan diagnosis dan respons klinis.

• Sepsis tanpa fokus jelas (bakteremia): Biasanya 7-10 hari.

• Meningitis: Minimal 14-21 hari tergantung patogen.

• Pneumonia: Durasi bervariasi. Untuk pneumonia "kultur-negatif" atau VAP tanpa komplikasi, penelitian menunjukkan bahwa durasi yang lebih pendek (5-7 atau 7-8 hari) mungkin cukup aman dan efektif dibandingkan durasi tradisional yang lebih lama.

• De-eskalasi: Jika patogen teridentifikasi dari kultur dan hasil tes sensitivitas tersedia, ganti antibiotik empiris spektrum luas ke antibiotik spektrum lebih sempit yang efektif.

• Hindari Penggunaan Berlebihan: Jangan memulai antibiotik hanya berdasarkan faktor risiko tanpa tanda klinis infeksi. Hindari penggunaan antibiotik spektrum sangat luas (misalnya Carbapenem) kecuali ada indikasi kuat (infeksi terbukti atau kecurigaan tinggi patogen resisten).

Tren saat ini mengarah pada pengurangan durasi paparan antibiotik yang tidak perlu, terutama pada kasus suspek infeksi yang tidak terkonfirmasi. Pemahaman prinsip ini penting bagi Dokter Umum untuk mengelola ekspektasi keluarga dan memahami rencana tatalaksana dari pusat rujukan.

4. Pesan Kunci untuk Praktik Dokter Umum

Merawat neonatus sakit memerlukan kewaspadaan tinggi dan pemahaman mengenai kekhasan fisiologi serta manifestasi penyakit pada kelompok usia ini. Berikut adalah beberapa pesan kunci bagi Dokter Umum:

1. Curiga Tinggi, Ambang Batas Rendah: Selalu pertimbangkan kemungkinan kejang atau infeksi serius pada neonatus yang menunjukkan gejala tidak spesifik seperti letargi, malas minum, gangguan napas, atau ketidakstabilan suhu.

2. Kenali Keterbatasan Klinis: Diagnosis kejang neonatus berdasarkan pengamatan klinis saja tidak dapat diandalkan karena tingginya angka kejang subklinis. Konfirmasi EEG adalah standar emas.

3. Rujuk Segera: Semua neonatus dengan kecurigaan atau diagnosis kejang memerlukan evaluasi dan tatalaksana di fasilitas yang memiliki NICU, kemampuan EEG/neuroimaging, dan konsultasi spesialis. Demikian pula, neonatus dengan kecurigaan sepsis atau infeksi berat lainnya memerlukan rujukan untuk evaluasi dan perawatan lebih lanjut.

4. Tatalaksana Awal yang Tepat: Stabilisasi ABC dan koreksi gangguan metabolik (terutama hipoglikemia) adalah prioritas. Jika memulai terapi empiris sebelum merujuk, pahami pilihan lini pertama standar (Fenobarbital untuk kejang, Ampicillin + Gentamicin untuk suspek EOS komunitas).

5. Pentingnya Etiologi: Upaya mencari penyebab dasar kejang atau infeksi sangat penting karena memengaruhi terapi spesifik dan prognosis.

6. Dosis Neonatal Spesifik: Ingatlah bahwa dosis dan interval obat pada neonatus (terutama antibiotik dan antikonvulsan) sangat berbeda dari anak yang lebih besar dan harus selalu berdasarkan usia gestasi, usia postnatal, dan berat badan sesuai pedoman khusus neonatus.

7. Dukung Antibiotic Stewardship: Pahami pentingnya penggunaan antibiotik yang bijaksana, termasuk perlunya evaluasi ulang terapi empiris, penggunaan durasi sesingkat mungkin yang efektif, dan de-eskalasi berdasarkan hasil kultur.

Dengan memahami tantangan dan prinsip dasar ini, Dokter Umum dapat berperan penting dalam deteksi dini, stabilisasi awal, dan rujukan yang tepat waktu bagi neonatus sakit, serta berkomunikasi secara efektif dengan tim spesialis dan keluarga pasien.

Referensi

1. Kejang pada Neonatus, Permasalahan dalam Diagnosis dan Tata laksana - Sari Pediatri, diakses April 30, 2025, https://saripediatri.org/index.php/sari-pediatri/article/download/751/686

2. KEPUTUSAN MENTERI KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR HK.02.02/MENKES/251/2015 TENTANG PEDOMAN NASIONAL PELAYANAN KEDOKTERAN ANES, diakses April 30, 2025, https://kemkes.go.id/app_asset/file_content_download/170312395865839bf6748c38.45116959.pdf

3. Risk of Early-Onset Neonatal Infection with Maternal Infection or Colonization: A Global Systematic Review and Meta-Analysis | PLOS Medicine, diakses April 30, 2025, https://journals.plos.org/plosmedicine/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1001502

4. Neonatal seizures: diagnostic updates based on new definition and ..., diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9348949/

5. Neonatal Seizures: New Evidence, Classification, and Guidelines ..., diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11562284/

6. Early-Onset Neonatal Sepsis in Low- and Middle-Income Countries: Current Challenges and Future Opportunities - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8921667/

7. Updates in Late-Onset Sepsis: Risk Assessment, Therapy, and Outcomes - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36316254/

8. Practice Summary of Antimicrobial Therapy for Commonly ..., diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9304938/

9. Neonatal Seizure - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554535/

10. Neonatal Seizures Revisited - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7922511/

11. 45_Modul Kejang Pada Neonatus.pdf, diakses April 30, 2025, https://pediatricfkuns.ac.id/data/ebook/45_Modul%20Kejang%20Pada%20Neonatus.pdf

12. Tatalaksana Terkini Kejang pada Neonatus | Medical Scope Journal, diakses April 30, 2025, https://ejournal.unsrat.ac.id/v3/index.php/msj/article/view/45371

13. ejournal.unsrat.ac.id, diakses April 30, 2025, https://ejournal.unsrat.ac.id/v3/index.php/msj/article/download/45371/43217/115102

14. Neonatal seizures: Is there a relationship between ictal electroclinical features and etiology? A critical appraisal based on a systematic literature review - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30868112/

15. EEG in neonatal seizures: where to look and what to see - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36637240/

16. KMK-Tahun-2017-Nomor-367-tentang-PNPK-Tata-Laksana-Epilepsi-Anak.pdf, diakses April 30, 2025, https://pediatricfkuns.ac.id/data/ebook/KMK-Tahun-2017-Nomor-367-tentang-PNPK-Tata-Laksana-Epilepsi-Anak.pdf

17. Continuous long-term electroencephalography: the gold standard ..., diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25660396/

18. Neonatal Seizures-Are We there Yet? - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31340400/

19. Neonatal Seizures and Status Epilepticus - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3463810/

20. Systematic review of neonatal seizure management strategies provides guidance on anti-epileptic treatment - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25251733/

21. EEG Monitoring of the Epileptic Newborn - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32166392/

22. Neonatal Seizures and Neonatal Epilepsy - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK609108/

23. Neonatal seizures as onset of Inborn Errors of Metabolism (IEMs): from diagnosis to treatment. A systematic review - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34403026/

24. Seizures in the neonate: A review of etiologies and outcomes - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33418166/

25. Neonatal seizures: Etiologies, clinical characteristics, and ..., diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10508452/

26. nicu.pediatrics.wisc.edu, diakses April 30, 2025, https://nicu.pediatrics.wisc.edu/wp-content/uploads/sites/11/2021/11/Neonatal-Seizures.pdf

27. SUMMARY OF QUESTIONS AND RECOMMENDATIONS - Guidelines on Neonatal Seizures - NCBI, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304086/

28. Phenobarbital and phenytoin in neonatal seizures - Neurology.org, diakses April 30, 2025, https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.31.9.1107

29. Guidelines and consensus-based recommendations-Special report from the ILAE Task Force on Neonatal Seizures - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37655702/

30. Phenobarbital and phenytoin in neonatal seizures: metabolism and tissue distribution - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7196530/

31. Novel Therapeutics for Neonatal Seizures - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8608938/

32. Pharmacological Treatment of Neonatal Seizures: A Systematic Review - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3805825/

33. Pharmacology: NICU Handbook | University of Iowa Health Care Stead Family Children's Hospital, diakses April 30, 2025, https://uihc.org/childrens/educational-resources/pharmacology-nicu-handbook

34. High intravenous phenytoin dosage requirement in a newborn infant - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6681550/

35. Phenytoin - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551520/

36. Clinical Pharmacology of Midazolam in Neonates and Children: Effect of Disease—A Review - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3948203/

37. Midazolam in the treatment of refractory neonatal seizures - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8777770/

38. INTRODUCTION - Use of Lorazepam for the Treatment of Pediatric Status Epilepticus - NCBI, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK588405/

39. Lorazepam in the treatment of refractory neonatal seizures - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1940133/

40. Management of Pediatric Status Epilepticus - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4110742/

41. Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4749120/

42. Neonatal seizure management with lidocaine: Systematic review and meta-analysis on efficacy and safety | Acta Biomedica Atenei Parmensis, diakses April 30, 2025, https://www.mattioli1885journals.com/index.php/actabiomedica/onlinefirst/view/16765

43. Factors associated with mortality due to neonatal pneumonia in India: a protocol for systematic review and planned meta-analysis | BMJ Open, diakses April 30, 2025, https://bmjopen.bmj.com/content/7/9/e017616

44. Antibiotic regimens for early-onset neonatal sepsis - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33998666/

45. Efficacy of empiric antibiotic treatment of late‐onset neonatal sepsis caused by Enterobacteriaceae: A systematic review | Letters in Applied Microbiology | Oxford Academic, diakses April 30, 2025, https://academic.oup.com/lambio/article/75/3/500/6989319

46. Neonatal Infectious Disease: A Major Contributor to Infant Mortality ..., diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11428345/

47. Factors associated with neonatal pneumonia in India: protocol for a systematic review and planned meta-analysis, diakses April 30, 2025, https://bmjopen.bmj.com/content/8/1/e018790

48. Efficacy of Antibiotic Regimens for Pneumonia in Young Infants ..., diakses April 30, 2025, https://publications.aap.org/pediatrics/article/154/Supplement%201/e2024066588G/198467/Efficacy-of-Antibiotic-Regimens-for-Pneumonia-in

49. Early-Onset Neonatal Sepsis | Clinical Microbiology Reviews, diakses April 30, 2025, https://journals.asm.org/doi/10.1128/cmr.00031-13

50. Neonatal Sepsis - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531478/

51. Beyond Early- and Late-onset Neonatal Sepsis Definitions: What are the Current Causes of Neonatal Sepsis Globally? A Systematic Review and Meta-analysis of the Evidence - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39264197/

52. PENCEGAHAN DAN PENATALAKSANAAN ASFIKSIA NEONATORUM, diakses April 30, 2025, https://eprints.triatmamulya.ac.id/567/1/5.%20Pencegahan%20dan%20penatalaksanaan%20asfiksia%20neonatorum.pdf

53. Rational development of guidelines for management of neonatal sepsis in developing countries - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4423591/

54. Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20584804/

55. Practice Summary of Antimicrobial Therapy for Commonly Encountered Conditions in the Neonatal Intensive Care Unit: A Canadian Perspective - Frontiers, diakses April 30, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/pediatrics/articles/10.3389/fped.2022.894005/full?utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Pediatrics&id=894005

56. Pneumonia - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7270051/

57. Management of neonates at risk of early onset sepsis: a probability-based approach and recent literature appraisal: Update of the Swiss national guideline of the Swiss Society of Neonatology and the Pediatric Infectious Disease Group Switzerland - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11527939/

58. An Overview of Antibiotic Therapy for Early- and Late-Onset Neonatal Sepsis: Current Strategies and Future Prospects - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10967557/

59. Acute Pneumonia and Its Complications - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7173499/

60. Efficacy of empiric antibiotic treatment of late-onset neonatal sepsis caused by Enterobacteriaceae: A systematic review - PubMed, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34951709/

61. Antibiotic regimens for neonatal sepsis - a protocol for a systematic review with meta-analysis - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6896287/

62. iris.who.int, diakses April 30, 2025, https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/379727/9789240102903-eng.pdf?sequence=1

63. Drugs for the Prevention and Treatment of Sepsis in the Newborn - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6485941/

64. Simplified Dosing Regimens for Gentamicin in Neonatal Sepsis - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7982486/

65. Pediatric Pneumonia - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 30, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536940/

66. ANMC Clinical Guideline: Antibiotics for Early Onset Sepsis, Late Onset Sepsis, and Necrotizing Enterocolitis, diakses April 30, 2025, https://anmc.org/wp-content/uploads/ClinicalGuidelinesMaster/NICUAntibiotic-2.pdf

67. Reviewing the WHO guidelines for antibiotic use for sepsis in neonates and children - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6176768/

68. Safety and Efficacy of Nafcillin for Empiric Therapy of Late-Onset Sepsis in the NICU, diakses April 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35380005/

69. Antibiotic regimens for late‐onset neonatal sepsis - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8127057/

70. Neonatal Ventilator Associated Pneumonia: A Quality Improvement Initiative Focusing on Antimicrobial Stewardship - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6165906/

71. Use of Antibiotics in Preterm Newborns - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9495226/

72. Developmental Pharmacokinetics of Antibiotics Used in Neonatal ICU: Focus on Preterm Infants - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10046592/

73. Antimicrobial Defined Daily Dose in Neonatal Population: Validation in the Clinical Practice, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10044623/

74. Dosing in neonates: Special considerations in physiology and trial design - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4268272/

75. New Neonatal Gentamicin Dosing Guidelines: Results of an Evaluation of Serum Concentrations - Canadian Journal of Hospital Pharmacy, diakses April 30, 2025, https://www.cjhp-online.ca/index.php/cjhp/article/download/2443/3445/0

76. Evaluation of Dosing Guidelines for Gentamicin in Neonates and Children - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10215193/

77. Optimal use of β-lactams in neonates: machine learning-based clinical decision support system - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC467072/

78. Dosing antibiotics in neonates: review of the pharmacokinetic data - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5627030/

79. New Antibiotic Dosing - PMC - PubMed Central, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4703883/

80. Recommended Antimicrobial Dosage Schedules for Neonates - UI Health Care, diakses April 30, 2025, https://www.healthcare.uiowa.edu/marcom/uichildrens/neonatology-handbook/NICU-ABX-chart.pdf

81. Evaluation of Dosing Guidelines for Gentamicin in Neonates and Children - MDPI, diakses April 30, 2025, https://www.mdpi.com/2079-6382/12/5/810

82. Clinical pharmacology of gentamicin in neonates: regimen, toxicology and pharmacokinetics, diakses April 30, 2025, https://www.scielo.br/j/medical/a/PJBDkxFzYNLbDv9WhcQkb5p/

83. Aminoglycoside Dosing & Monitoring: Neonatal & Pediatric Guideline Table of Contents, diakses April 30, 2025, https://www.med.unc.edu/pediatrics/cccp/wp-content/uploads/sites/1156/gravity_forms/1-c06e424ddddee8826f29e1bc5926a251/2022/04/Aminoglycoside-Dosing-and-Monitoring-Guideline-Pediatrics_2022_FINAL.pdf

84. Applying quality improvement methods to reduce antibiotic use in neonates: a systematic review and meta-analysis | Journal of Antimicrobial Chemotherapy | Oxford Academic, diakses April 30, 2025, https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkaf078/8078388?searchresult=1

85. Evaluating the Use of Neonatal Colonization Screening for Empiric Antibiotic Therapy of Sepsis and Pneumonia - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9952289/

86. Effect of Weekly Antibiotic Round on Antibiotic Use in the Neonatal Intensive Care Unit as Antibiotic Stewardship Strategy - PMC, diakses April 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7769868/

87. Antibiotics for hospital-acquired pneumonia in neonates and children - ResearchGate, diakses April 30, 2025, https://www.researchgate.net/publication/355867583_Antibiotics_for_hospital-acquired_pneumonia_in_neonates_and_children

88. Short-course antibiotic therapy for pneumonia in the neonatal ..., diakses April 30, 2025, https://www.researchgate.net/publication/372336840_Short-course_antibiotic_therapy_for_pneumonia_in_the_neonatal_intensive_care_unit