Curcumin untuk Penyakit Hati: Menelaah Bukti Penurunan SGOT/SGPT - Mitos vs. Fakta Klinis
22 May 2025 • Interna
Deskripsi
Pendahuluan
Curcumin, senyawa aktif utama dalam kunyit (Curcuma longa), telah lama digunakan dalam pengobatan tradisional dan kini semakin populer sebagai suplemen kesehatan. Banyak klaim beredar mengenai manfaatnya, termasuk potensi untuk menjaga kesehatan hati dan bahkan digunakan sebagai terapi pendukung untuk penyakit hati.
Bagi dokter umum, peningkatan kadar enzim hati seperti SGOT (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, atau AST - Aspartate Aminotransferase) dan SGPT (Serum Glutamic Pyruvic Transaminase, atau ALT - Alanine Aminotransferase) adalah temuan laboratorium yang sering dijumpai dan memerlukan evaluasi lebih lanjut, seringkali mengarah pada kondisi seperti Penyakit Hati Berlemak Non-Alkoholik (NAFLD).
Pertanyaan krusial pun muncul: Apakah curcumin benar-benar efektif menurunkan kadar SGOT/SGPT yang meningkat, sehingga layak dianggap sebagai "Curcumin Obat Penyakit Hati"? Ataukah klaim ini lebih merupakan mitos daripada fakta klinis yang terbukti?
Artikel ini bertujuan untuk menelaah secara kritis bukti ilmiah terkini, hanya berdasarkan studi klinis, tinjauan sistematis, dan meta-analisis yang terindeks di PubMed, untuk membantu para dokter menavigasi klaim seputar curcumin dan memahami bukti nyata di balik potensinya dalam menurunkan enzim hati.
Curcumin dan Enzim Hati (SGOT/SGPT): Tinjauan Bukti Ilmiah Terkini
Sebagian besar penelitian yang mengevaluasi efek curcumin terhadap enzim hati difokuskan pada pasien dengan NAFLD atau kondisi terkait yang kini dikenal sebagai Metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease (MAFLD). NAFLD merupakan penyebab utama penyakit hati kronis secara global dan menjadi alasan umum peningkatan enzim hati yang ditemukan dalam praktik primer.
Namun, ketika meninjau bukti dari berbagai tinjauan sistematis dan meta-analisis, gambaran yang muncul ternyata tidak konsisten. Beberapa meta-analisis melaporkan adanya penurunan yang signifikan secara statistik pada kadar ALT dan AST setelah suplementasi curcumin dibandingkan dengan plasebo pada pasien NAFLD.
Misalnya, beberapa studi melaporkan Weighted Mean Differences (WMD) untuk ALT berkisar antara -4.10 U/L hingga -8.72 U/L dan untuk AST antara -3.27 U/L hingga -6.35 U/L. Beberapa analisis subgroup bahkan menyarankan bahwa efek ini mungkin lebih terlihat pada dosis yang lebih tinggi (≥1000 mg/hari) atau dengan durasi suplementasi yang lebih pendek (<12 minggu).
Sebaliknya, meta-analisis lain justru menemukan tidak ada efek signifikan secara statistik dari suplementasi curcumin terhadap kadar ALT maupun AST. Ada pula studi yang melaporkan hasil yang bertentangan, di mana hanya AST yang menunjukkan penurunan signifikan, sementara ALT tidak.
Ketidakkonsistenan ini sebagian besar dapat dijelaskan oleh adanya heterogenitas yang tinggi antar studi yang dianalisis, seringkali ditunjukkan dengan nilai yang sangat tinggi (di atas 75% atau bahkan 90%) untuk luaran ALT dan AST. Heterogenitas yang tinggi ini mengindikasikan bahwa hasil antar studi individu sangat bervariasi, jauh melebihi variasi acak yang diharapkan.
Hal ini menyiratkan bahwa efek curcumin pada enzim hati tidaklah seragam dan kemungkinan besar dipengaruhi oleh berbagai faktor yang mungkin berbeda antar studi, seperti formulasi curcumin yang digunakan (yang memengaruhi bioavailabilitas), dosis, durasi terapi, tingkat keparahan NAFLD pada partisipan, demografi pasien, atau intervensi tambahan seperti perubahan diet dan gaya hidup.
Variabilitas ini menyulitkan penarikan kesimpulan yang tegas mengenai efikasi umum curcumin dan melemahkan gagasan bahwa curcumin adalah terapi yang andal dan prediktif untuk menurunkan enzim hati. Efek yang terlihat dalam satu studi atau pada satu pasien mungkin tidak dapat direplikasi pada yang lain.
Lebih lanjut, bahkan ketika penurunan enzim hati mencapai signifikansi statistik, penting untuk mempertimbangkan relevansi klinisnya. Beberapa studi meta-analisis secara eksplisit menyatakan bahwa meskipun penurunan ALT/AST signifikan secara statistik (misalnya, WMD sekitar -4 U/L 7), besaran penurunan ini mungkin tidak cukup besar untuk dianggap efektif secara klinis.
Selain itu, kualitas bukti secara keseluruhan dari studi-studi ini seringkali dinilai rendah atau sangat rendah menggunakan sistem GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Penilaian kualitas yang rendah ini biasanya disebabkan oleh keterbatasan metodologis pada studi primer yang dianalisis, seperti ukuran sampel yang kecil, durasi tindak lanjut yang singkat, dan potensi bias lainnya. Oleh karena itu,
para dokter perlu berhati-hati dalam menginterpretasikan klaim yang hanya didasarkan pada nilai p (signifikansi statistik); besaran efek aktual dan dampak klinisnya jauh lebih penting, dan dalam kasus curcumin untuk enzim hati, bukti yang ada masih lemah dan ukuran efeknya seringkali kecil.
Tabel 1: Ringkasan Meta-Analisis Mengenai Efek Curcumin terhadap ALT/AST pada Pasien NAFLD (Berdasarkan PubMed)
Studi (PMID/Penulis Utama) | Jumlah RCT/Partisipan | Temuan Kunci ALT | Temuan Kunci AST | Heterogenitas Dilaporkan (I²) | Kualitas Bukti (GRADE) | Kesimpulan/Keterbatasan Utama |
(Gorgani-Firuzjaee et al., 2024) | 12 (ALT)/13 (AST) RCTs | ↓ Signifikan (WMD: -8.72) | ↓ Signifikan (WMD: -6.35) | Sangat Tinggi (ALT: 94.1%, AST: 94.4%) | Tidak dilaporkan | Mendukung potensi efek; perlu RCT lebih lanjut |
(Alinejad et al., 2024) | 15 RCTs / 905 Partisipan | ↓ Signifikan (WMD: -4.10) | ↓ Signifikan (WMD: -3.27) | Tidak dirinci di abstrak | Dinilai GRADE (hasil tidak dirinci di abstrak) | Memperbaiki ALT & AST; perlu RCT berkualitas lebih baik |
(Askarpour et al., 2023) | 31 RCTs (populasi dewasa umum) | ↓ Signifikan (WMD: -4.09) | ↓ Signifikan (WMD: -3.81) | Tidak dirinci di abstrak | Rendah (ALT & AST) | Perbaikan mungkin efektif; tidak menjamin efektivitas klinis; perlu studi berkualitas tinggi |
(Martín-Montalvo et al., 2024) | 15 RCTs / 835 Partisipan | Tidak signifikan | ↓ Signifikan | Tinggi (p < 0.01) | Tidak dilaporkan | Heterogenitas mungkin karena durasi & dosis relatif; dosis tinggi/durasi panjang mungkin mengurangi efek |
(Saadati et al., 2019) | 6 RCTs | ↓ Signifikan (WMD: -7.31) | ↓ Signifikan (WMD: -4.68) | Tidak dirinci di abstrak | Tidak dilaporkan | Efek signifikan hanya pada studi <12 minggu; perlu uji klinis lebih lanjut |
(Alavinejad et al., 2024) | 14 RCTs | Tidak signifikan (MD: -2.20) | Tidak signifikan (MD: 1.37) | Tidak dirinci di abstrak | Tidak dilaporkan | Tidak ada efek signifikan pada enzim hati; signifikan mengurangi lingkar pinggang & trigliserida |
(Panahi et al., 2019) | 9 RCTs | ↓ Signifikan | ↓ Signifikan | Tidak dirinci di abstrak | Tidak dilaporkan | Efek menguntungkan pada penanda metabolik & antropometri |
(Jazayeri-Tehrani et al., 2019) | 4 RCTs / 228 Partisipan | Tren signifikan pada dosis ≥1000 mg/hari (MD: -11.36) | ↓ Signifikan pada durasi 8 minggu (MD: -9.22) | Sedang (ALT: 51%, AST: 49%) | Tidak dilaporkan | Mungkin bermanfaat pada dosis lebih tinggi; perlu studi berkualitas tinggi & dosis lebih tinggi |
1510 | 14 RCTs | Tidak signifikan | Tidak signifikan | Tidak dirinci di abstrak | Tidak dilaporkan | Hasil tidak meyakinkan; beberapa studi mendukung, lainnya tidak |
(Sun et al., 2022) | Meta-analisis polifenol (termasuk curcumin) | ↓ Signifikan (Curcumin) | ↓ Signifikan (Curcumin) | Tidak dirinci di abstrak | Tidak dilaporkan | Curcumin dapat menurunkan BMI, TG, TC, enzim hati, HOMA-IR |
(Catatan: ↓ = Penurunan; RCT = Randomized Controlled Trial; WMD = Weighted Mean Difference; MD = Mean Difference. Hasil dapat bervariasi tergantung kriteria inklusi dan metode analisis masing-masing meta-analisis)
Berdasarkan tinjauan bukti ilmiah yang ada saat ini, klaim bahwa curcumin secara andal dan konsisten menurunkan SGOT/SGPT lebih condong ke arah mitos daripada fakta yang mapan.
Meskipun beberapa studi menunjukkan potensi, bukti secara keseluruhan tidak konsisten, terhambat oleh heterogenitas tinggi antar studi, umumnya berkualitas rendah, dan signifikansi klinis dari perubahan yang diamati masih dipertanyakan. Curcumin belum dapat dianggap sebagai terapi terbukti untuk menurunkan enzim hati berdasarkan bukti ilmiah yang kuat.
Mekanisme Kerja Curcumin pada Fungsi Hati
Potensi manfaat curcumin bagi kesehatan, termasuk pada hati, sering dikaitkan dengan sifat antioksidan dan anti-inflamasinya yang telah banyak didokumentasikan. Curcumin diketahui menargetkan berbagai molekul sinyal dalam sel. Secara teoritis, mekanisme ini dapat berkontribusi pada perlindungan hati.
Beberapa mekanisme spesifik yang diusulkan relevan dengan kesehatan hati, terutama dalam konteks NAFLD, meliputi :
Mengurangi Stres Oksidatif: Curcumin bertindak sebagai penangkal radikal bebas (ROS) dan berpotensi meningkatkan aktivitas enzim antioksidan endogen seperti Superoxide Dismutase (SOD), Catalase (CAT), dan Glutathione (GSH), kemungkinan melalui aktivasi jalur Nrf2.
Memodulasi Inflamasi: Curcumin dapat menekan produksi sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α dan IL-6, sebagian melalui penghambatan jalur sinyal seperti NF-κB.
Memengaruhi Metabolisme Lipid: Beberapa studi (terutama pra-klinis) menunjukkan curcumin dapat mengurangi sintesis trigliserida dan membantu membersihkan lemak dari sel hati, meskipun bukti pada manusia masih beragam.
Gambar 1. Mekanisme seluler dan molekuler kurkuma dalam mencegah oksidatif yang berkaitan pada penyakit hati
Secara teoritis, mekanisme-mekanisme ini dapat mengurangi kerusakan sel hati (hepatosit) dan, akibatnya, menurunkan pelepasan enzim ALT dan AST ke dalam sirkulasi. Namun, penting untuk ditekankan bahwa ini adalah mekanisme yang diusulkan, dan adanya mekanisme biologis yang masuk akal tidak secara otomatis berarti curcumin terbukti efektif secara klinis untuk menurunkan enzim hati secara konsisten pada manusia.
"Dosis Obat Curcumin" dan Aspek Keamanan: Pertimbangan Klinis
Salah satu tantangan utama dalam penggunaan curcumin secara oral adalah bioavailabilitasnya yang rendah. Curcumin standar sulit diserap oleh usus, cepat dimetabolisme di hati dan dinding usus, serta cepat dieliminasi dari tubuh.
Untuk mengatasi hal ini, berbagai strategi telah dikembangkan, termasuk mengombinasikannya dengan piperine (ekstrak lada hitam) atau menggunakan formulasi khusus seperti fitosom, nanopartikel, atau emulsi. Piperine dilaporkan dapat meningkatkan bioavailabilitas curcumin secara signifikan, bahkan hingga 2000%.
Namun, peningkatan bioavailabilitas tidak serta merta menjamin peningkatan efikasi klinis, setidaknya tidak untuk penurunan enzim hati pada NAFLD. Beberapa meta-analisis menemukan bahwa penambahan piperine pada curcumin tidak secara konsisten menghasilkan perbaikan yang lebih baik pada kadar ALT atau AST dibandingkan curcumin saja.
Temuan ini menantang asumsi sederhana bahwa sekadar meningkatkan kadar curcumin dalam darah akan otomatis menghasilkan efek klinis yang lebih besar untuk indikasi ini. Mungkin jalur target sudah jenuh, metabolit aktif spesifik tidak meningkat secara proporsional, atau ukuran efeknya memang minimal terlepas dari konsentrasi dalam rentang dosis yang dipelajari.
Hal ini penting disampaikan kepada pasien yang mungkin berasumsi bahwa produk "enhanced bioavailability" pasti lebih unggul. Terkait "Dosis Obat Curcumin", hingga saat ini belum ada dosis optimal yang ditetapkan secara jelas untuk indikasi penurunan enzim hati. Studi klinis menggunakan rentang dosis yang sangat lebar, mulai dari sekitar 500 mg hingga lebih dari 3600 mg per hari, bahkan hingga 12 g per hari dalam studi keamanan jangka pendek.
Beberapa analisis menyarankan dosis lebih tinggi (≥1000 mg/hari) mungkin diperlukan untuk melihat efek, namun temuan ini bertentangan dengan meta-analisis lain yang justru mengindikasikan bahwa durasi intervensi yang lebih lama dan dosis relatif (mg/kg/hari) yang lebih tinggi mungkin mengurangi efektivitas curcumin dalam menurunkan aminotransferase.
Ketidakjelasan dan potensi hubungan dosis-respons yang paradoks ini semakin menyoroti kompleksitas dan kurangnya pemahaman yang jelas mengenai farmakologi klinis curcumin untuk kondisi hati. Dengan demikian, tidak ada "Dosis Obat Curcumin" berbasis bukti yang dapat direkomendasikan secara spesifik untuk menurunkan enzim hati, membuat pemberian saran dosis kepada pasien menjadi problematis.
Dari segi keamanan, curcuminoid umumnya diakui aman (Generally Recognized As Safe - GRAS) oleh FDA Amerika Serikat dan seringkali ditoleransi dengan baik, bahkan pada dosis tinggi dalam banyak uji klinis. Efek samping yang paling umum dilaporkan biasanya bersifat ringan dan terkait saluran cerna, seperti diare, mual, atau feses berwarna kuning.
Namun, aspek keamanan ini perlu ditinjau kembali secara kritis mengingat munculnya laporan kasus belakangan ini yang mengaitkan penggunaan suplemen kunyit/curcumin dengan kejadian cedera hati akut (drug-induced liver injury - DILI) yang signifikan secara klinis. Presentasi klinis DILI terkait curcumin yang dilaporkan biasanya memiliki onset insidious (beberapa minggu hingga bulan, tipikalnya 1-4 bulan) dengan gejala awal seperti kelelahan dan mual, diikuti oleh urin gelap dan ikterus (jaundice).
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningkatan tajam kadar ALT dan AST (seringkali >1000 U/L), sementara peningkatan Alkaline Phosphatase (ALP) lebih ringan. Ada dugaan bahwa formulasi dengan bioavailabilitas tinggi mungkin lebih berisiko terkait efek samping ini.
Meskipun sebagian besar kasus dilaporkan membaik setelah penghentian suplemen, beberapa kasus berkembang menjadi gagal hati akut yang memerlukan transplantasi hati atau berakibat fatal. Beberapa kasus juga menunjukkan gambaran klinis dan histologis yang menyerupai hepatitis autoimun.
Munculnya laporan hepatotoksisitas ini, meskipun kemungkinan jarang terjadi, merupakan perhatian serius. Profil keamanan historis mungkin tidak sepenuhnya berlaku untuk produk-produk baru dengan bioavailabilitas yang ditingkatkan yang menghasilkan konsentrasi sistemik curcumin yang lebih tinggi. Ini adalah peringatan keamanan penting bagi para dokter.
Dengan demikian, gagasan bahwa curcumin sepenuhnya aman adalah sebuah mitos. Meskipun umumnya ditoleransi dengan baik, cedera hati serius merupakan risiko potensial. "Dosis Obat Curcumin" yang optimal untuk efikasi penurunan enzim hati tidak diketahui, dan meningkatkan bioavailabilitas tidak menjamin hasil yang lebih baik serta berpotensi meningkatkan risiko keamanan.
Kesimpulan: "Curcumin Obat Penyakit Hati" - Mitos atau Fakta bagi Praktik Klinis?
Secara ringkas, tinjauan terhadap bukti ilmiah dari studi terindeks PubMed menunjukkan bahwa curcumin memiliki potensi sebagai antioksidan dan anti-inflamasi. Beberapa meta-analisis, terutama pada pasien NAFLD, mengindikasikan bahwa curcumin mungkin dapat menurunkan kadar ALT dan AST secara moderat.
Akan tetapi, temuan ini tidak konsisten antar studi, menunjukkan heterogenitas yang tinggi, didasarkan pada bukti berkualitas rendah, dan signifikansi klinis dari penurunan yang diamati masih diragukan.
Berdasarkan bukti ilmiah yang kuat saat ini, klaim bahwa curcumin adalah "Curcumin Obat Penyakit Hati" yang terbukti atau agen yang andal untuk menurunkan SGOT/SGPT sebagian besar masih merupakan mitos. Dukungan ilmiah belum cukup kuat untuk merekomendasikan penggunaannya secara rutin untuk tujuan ini.
Implikasi klinis bagi dokter umum adalah sebagai berikut:
Edukasi Pasien: Sampaikan kepada pasien bahwa meskipun curcumin populer, bukti ilmiah berkualitas tinggi yang mendukung penggunaannya untuk menurunkan enzim hati masih kurang.
Prioritaskan Intervensi Terbukti: Tekankan pentingnya strategi yang telah terbukti efektif untuk mengelola kondisi seperti NAFLD, terutama modifikasi gaya hidup, penurunan berat badan, dan pengelolaan faktor risiko metabolik yang menyertai.
Peringatan Keamanan Kritis: Sangat penting untuk memperingatkan pasien mengenai potensi risiko cedera hati akut (hepatotoksisitas) yang, meskipun kemungkinan jarang, bisa serius, terutama terkait penggunaan suplemen dosis tinggi atau dengan bioavailabilitas yang ditingkatkan. Sarankan pasien untuk segera menghentikan penggunaan dan mencari evaluasi medis jika timbul gejala yang mengarah pada gangguan fungsi hati (misalnya, kelelahan yang tidak biasa, mual, kehilangan nafsu makan, urin gelap, atau ikterus).
Hindari Substitusi: Jangan menganjurkan penggantian terapi medis yang sudah terbukti efektif untuk penyakit hati dengan suplemen curcumin.
Penelitian di masa depan, berupa uji klinis acak terkontrol (RCT) berkualitas tinggi, berskala besar, dengan formulasi curcumin yang terstandarisasi, dosis yang jelas, dan periode tindak lanjut yang lebih panjang, sangat diperlukan untuk mengklarifikasi peran curcumin, jika memang ada, dalam manajemen penyakit hati.
Hingga bukti yang lebih kuat tersedia, pendekatan yang bijaksana adalah memandang klaim manfaat curcumin untuk menurunkan enzim hati dengan skeptisisme kritis dan memprioritaskan keamanan pasien serta intervensi berbasis bukti.
Referensi :
Turmeric - LiverTox - NCBI Bookshelf, diakses April 16, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548561/
Curcumin in Liver Diseases: A Systematic Review of the Cellular ..., diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6073929/
The effects of curcumin supplementation on liver function, metabolic profile and body composition in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987259/
Curcumin: A Review of Its' Effects on Human Health - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5664031/
Meta-Analysis of Exploring the Effect of Curcumin Supplementation with or without Other Advice on Biochemical and Anthropometric Parameters in Patients with Metabolic-Associated Fatty Liver Disease (MAFLD) - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10001478/
Therapeutic effects of curcumin supplementation on liver enzymes of nonalcoholic fatty liver disease patients: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39803230/
Curcumin supplementation effect on liver enzymes in patients with ..., diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38213188/
Does curcumin improve liver enzymes levels in nonalcoholic fatty ..., diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38965866/
Does turmeric/curcumin supplementation improve serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30653773/
Effects of curcumin in patients with non-alcoholic fatty liver disease ..., diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38746865/
Efficacy of curcumin/turmeric on liver enzymes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review of randomized controlled trials - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949432/
Curcumin supplementation effect on liver enzymes in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a GRADE-assessed systematic review and dose–response meta-analysis of randomized controlled trials - Oxford Academic, diakses April 16, 2025, https://academic.oup.com/nutritionreviews/article/83/1/1/7517275?rss=1
The impact of turmeric or its curcumin extract on nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review of clinical trials - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6463416/
The impact of turmeric or its curcumin extract on nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review of clinical trials - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31015871/
Effects of curcumin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11089474/
Efficacy and safety of dietary polyphenol supplementation in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36159792/
Effects of curcumin/turmeric supplementation on liver function in ..., diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37178581/
Curcumin Supplementation and Human Disease: A Scoping Review of Clinical Trials - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10003109/
Therapeutic Roles of Curcumin: Lessons Learned from Clinical ..., diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3535097/
An open label, single arm, prospective clinical study to evaluate liver safety and tolerability of PUREMERIC™ (standardized extract from Curcuma longa) in healthy subjects, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8646164/
Efficacy and Safety of Curcumin and Curcuma longa Extract in the Treatment of Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trial, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9353077/
