Aspirin vs. Cilostazol dalam Tatalaksana Farmakoterapi Gangren Pedis: Tinjauan Klinis Berbasis Bukti untuk Dokter Umum

I. Pendahuluan: Tantangan Klinis Gangren Pedis sebagai Manifestasi Chronic Limb-Threatening Ischemia (CLTI)

A. Kontekstualisasi Gangren Pedis

Gangren pada kaki, atau gangren pedis, merupakan salah satu kondisi klinis paling menantang dalam praktik kedokteran. Kondisi ini tidak boleh dipandang sebagai lesi kulit yang terisolasi, melainkan sebagai manifestasi puncak dari penyakit arteri perifer (PAD) yang telah mencapai stadium paling parah, yang saat ini dikenal sebagai Chronic Limb-Threatening Ischemia (CLTI). 

Definisi CLTI mencakup adanya nyeri iskemik saat istirahat (ischemic rest pain), ulkus yang tidak kunjung sembuh, atau gangren pada ekstremitas bawah akibat insufisiensi arteri kronis. Diagnosis ini menandakan prognosis yang buruk, menempatkan pasien pada risiko yang sangat tinggi untuk menjalani amputasi mayor dan menghadapi mortalitas dini.

Gambar 1. Gas gangrene pada Diabetic foot

Beban penyakit yang ditimbulkan oleh CLTI sangat signifikan. Diperkirakan prevalensinya terus meningkat seiring dengan tren penuaan populasi dan meningkatnya faktor risiko seperti diabetes melitus dan kebiasaan merokok. Data menunjukkan bahwa pasien CLTI seringkali memerlukan rawat inap, dengan angka rawat inap ulang mencapai 60% dalam kurun waktu enam bulan. 

Lebih mengkhawatirkan lagi, angka mortalitas dalam lima tahun setelah diagnosis CLTI dapat melebihi 50%, sebuah angka yang menyaingi banyak keganasan. Tingginya angka morbiditas dan mortalitas ini menggarisbawahi urgensi tatalaksana yang efektif dan komprehensif.

B. Paradigma Terapeutik Ganda

Tatalaksana pasien dengan gangren pedis akibat CLTI berpusat pada dua tujuan utama yang seringkali harus dikejar secara simultan, namun terkadang menimbulkan dilema klinis. Kedua tujuan ini adalah:

1. Penyelamatan Tungkai (Limb Salvage): Tujuan lokal yang berfokus pada pencegahan amputasi mayor. Hal ini dicapai dengan memulihkan aliran darah yang adekuat ke tungkai yang terdampak (revaskularisasi), baik melalui prosedur endovaskular maupun bedah terbuka, serta memfasilitasi penyembuhan luka dan jaringan gangren.

2. Mitigasi Risiko Kardiovaskular Sistemik: Tujuan sistemik yang bertujuan mengurangi risiko kejadian kardiovaskular mayor (Major Adverse Cardiovascular Events atau MACE), seperti infark miokard (MI) dan stroke. Penting untuk diingat bahwa aterosklerosis adalah penyakit sistemik, dan pasien dengan CLTI memiliki beban aterosklerosis yang berat di seluruh tubuhnya. MACE, bukan komplikasi tungkai, merupakan penyebab utama kematian pada populasi ini.

Dalam konteks farmakoterapi, Aspirin dan Cilostazol muncul sebagai dua agen kunci yang merepresentasikan pendekatan berbeda terhadap kedua tujuan ini. Aspirin telah lama menjadi pilar dalam pencegahan MACE sistemik pada pasien dengan penyakit aterosklerotik. 

Di sisi lain, Cilostazol, yang awalnya dikenal untuk tatalaksana gejala klaudikasio intermiten, kini menunjukkan bukti yang semakin kuat akan perannya dalam tatalaksana yang berfokus pada tungkai, termasuk pencegahan restenosis dan penyelamatan tungkai.

C. Tujuan dan Ruang Lingkup Artikel

Artikel ini bertujuan untuk menyajikan analisis komparatif yang mendalam dan berbasis bukti mengenai peran, efikasi, keamanan, dan dosis Aspirin versus Cilostazol dalam tatalaksana farmakoterapi gangren pedis. Analisis ini didasarkan secara eksklusif pada bukti ilmiah dari jurnal-jurnal terindeks PubMed. 

Fokus utama akan diberikan pada penyediaan panduan praktis mengenai dosis obat pada gangren pedis, sebuah aspek krusial yang dicari oleh para klinisi di lini depan. Dengan demikian, artikel ini diharapkan dapat membekali dokter umum dengan pengetahuan yang solid untuk membuat keputusan klinis yang lebih tepat dan terinformasi dalam menghadapi pasien CLTI yang kompleks.

II. Peran Fundamental Aspirin: Pilar Pencegahan Kejadian Kardiovaskular

A. Farmakodinamik dan Mekanisme Kerja

Aspirin, atau asam asetilsalisilat, adalah agen antiplatelet yang mekanisme kerjanya telah dipahami dengan baik. Obat ini bekerja sebagai inhibitor ireversibel dari enzim siklooksigenase-1 (COX-1) di dalam platelet. Dengan menghambat COX-1, Aspirin secara efektif menghentikan sintesis tromboksan A2 (TxA2), sebuah mediator poten yang bertanggung jawab untuk aktivasi dan agregasi platelet. 

Sifat "ireversibel" dari inhibisi ini sangat penting; karena platelet tidak memiliki nukleus, mereka tidak dapat mensintesis enzim COX-1 yang baru. Akibatnya, efek antiplatelet dari satu dosis Aspirin bertahan selama seluruh masa hidup platelet tersebut, yaitu sekitar 7 hingga 10 hari.

B. Evidensi Klinis pada PAD dan CLTI

Peran Aspirin dalam tatalaksana pasien dengan PAD, termasuk stadium CLTI, harus dipahami dalam dua konteks yang berbeda: kekuatannya dalam pencegahan kejadian sistemik dan keterbatasannya pada luaran tungkai lokal.

Kekuatan dalam Pencegahan Sistemik

Bukti terkuat untuk penggunaan Aspirin pada pasien PAD terletak pada kemampuannya untuk mencegah MACE. Berbagai pedoman klinis dari organisasi terkemuka seperti American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) dan American College of Chest Physicians (ACCP) memberikan rekomendasi tingkat tinggi (Grade 1A) untuk penggunaan terapi antiplatelet tunggal, baik Aspirin atau clopidogrel, untuk pencegahan sekunder pada semua pasien PAD simtomatik. Rekomendasi ini didasarkan pada meta-analisis besar, seperti yang dilakukan oleh

Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, yang menunjukkan bahwa terapi antiplatelet dapat mengurangi risiko MACE sekitar 22-23% pada pasien dengan PAD. Oleh karena itu, dalam tatalaksana pasien dengan gangren pedis, pemberian Aspirin dosis rendah (atau clopidogrel) bukanlah pilihan, melainkan terapi fondasi yang esensial untuk mengurangi risiko kematian akibat MI atau stroke.

Keterbatasan pada Luaran Tungkai

Meskipun perannya dalam proteksi kardiovaskular sistemik tidak terbantahkan, bukti yang mendukung manfaat langsung Aspirin terhadap perbaikan gejala atau pencegahan progresi penyakit pada tungkai justru tidak konsisten dan seringkali mengecewakan. Beberapa studi penting menyoroti keterbatasan ini:

• Studi POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes): Studi ini meneliti pasien diabetes dengan PAD asimtomatik dan tidak menemukan perbedaan signifikan antara kelompok Aspirin dan plasebo dalam hal pencegahan kejadian kardiovaskular maupun amputasi mayor.

• Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial (AAAT): Serupa dengan POPADAD, studi ini juga gagal menunjukkan manfaat Aspirin dalam mengurangi kejadian kardiovaskular atau memperbaiki gejala klaudikasio pada pasien dengan PAD asimtomatik yang dideteksi melalui Ankle-Brachial Index (ABI) rendah.

• Meta-analisis oleh Berger et al.: Sebuah meta-analisis yang secara spesifik mengevaluasi efek Aspirin pada kohort pasien PAD menemukan bahwa Aspirin tidak secara signifikan mengurangi titik akhir gabungan dari MACE (kematian kardiovaskular, MI non-fatal, stroke non-fatal). Meskipun ada sedikit penurunan pada insiden stroke non-fatal, manfaat keseluruhannya dipertanyakan.

Kesenjangan antara manfaat sistemik yang kuat dan manfaat lokal pada tungkai yang lemah ini menciptakan sebuah "celah terapeutik". Obat yang menjadi andalan untuk menjaga kelangsungan hidup pasien ternyata tidak cukup efektif untuk mengatasi masalah utama yang dirasakan pasien, yaitu tungkai yang terancam. Hal ini mendorong pencarian terapi adjuvan yang dapat secara spesifik menargetkan patofisiologi pada tungkai, di mana Cilostazol kemudian muncul sebagai kandidat yang menjanjikan.

Debat Dosis

Selama bertahun-tahun, dosis optimal Aspirin pada pasien PAD menjadi perdebatan. Studi ADAPTABLE (Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness) memberikan kejelasan penting. Dalam sub-analisis yang melibatkan hampir 3.500 pasien PAD, studi ini membandingkan Aspirin dosis 81 mg dengan 325 mg. 

Hasilnya tegas: dosis yang lebih tinggi (325 mg) tidak memberikan manfaat tambahan dalam mengurangi MACE dibandingkan dosis rendah (81 mg). Sebaliknya, dosis yang lebih tinggi berpotensi meningkatkan risiko perdarahan. Temuan ini memperkuat rekomendasi pedoman saat ini yang menyarankan penggunaan Aspirin dosis rendah, yaitu 75-100 mg per hari, untuk pasien PAD.

C. Profil Keamanan dan Risiko Perdarahan

Konsekuensi farmakologis yang tak terhindarkan dari inhibisi platelet adalah peningkatan risiko perdarahan. Ini merupakan pertimbangan keamanan utama dalam penggunaan Aspirin jangka panjang. Risiko ini mencakup perdarahan gastrointestinal (ulkus peptikum, gastritis erosif) dan, yang lebih jarang namun lebih berbahaya, perdarahan intrakranial. 

Studi CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) memberikan perbandingan penting. Pada subkelompok pasien PAD, clopidogrel menunjukkan sedikit keunggulan efikasi dibandingkan Aspirin 325 mg dalam mengurangi kejadian iskemik, dengan profil keamanan yang serupa atau bahkan sedikit lebih baik dalam hal risiko perdarahan. Hal ini menjadikan clopidogrel sebagai alternatif lini pertama yang valid untuk pasien yang tidak toleran terhadap Aspirin atau pada skenario klinis tertentu yang direkomendasikan oleh pedoman.

III. Cilostazol: Terapi Bertarget untuk Vaskulopati dan Penyelamatan Tungkai

A. Mekanisme Aksi Unik dan Efek Pleiotropik

Cilostazol memiliki mekanisme kerja yang unik dan berbeda secara fundamental dari antiplatelet tradisional seperti Aspirin atau clopidogrel. Cilostazol adalah inhibitor selektif dan reversibel dari enzim fosfodiesterase-III (PDE-III). Enzim PDE-III bertanggung jawab untuk mendegradasi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) di dalam sel. Dengan menghambat PDE-III, Cilostazol menyebabkan akumulasi cAMP di dalam platelet dan sel otot polos vaskular. Peningkatan kadar cAMP ini menghasilkan serangkaian efek farmakologis yang menguntungkan, yang sering disebut sebagai efek pleiotropik:

1. Antiplatelet: Peningkatan cAMP di dalam platelet menghambat aktivasi dan agregasi platelet. Penting untuk dicatat bahwa inhibisi ini bersifat reversibel, berbeda dengan Aspirin.

2. Vasodilatasi: Peningkatan cAMP di sel otot polos pembuluh darah menyebabkan relaksasi dan vasodilatasi, yang secara langsung dapat meningkatkan aliran darah ke jaringan iskemik.

3. Efek Pleiotropik Lainnya: Di luar efek antiplatelet dan vasodilator, Cilostazol juga menunjukkan beberapa aksi biologis lain yang relevan untuk pasien PAD:

• Inhibisi Proliferasi Sel Otot Polos: Cilostazol terbukti menghambat proliferasi dan migrasi sel otot polos vaskular, sebuah proses kunci dalam patogenesis aterosklerosis dan, yang lebih penting, restenosis setelah intervensi endovaskular.

• Efek Anti-inflamasi: Cilostazol dapat menurunkan kadar penanda inflamasi seperti hs-CRP dan ESR.

• Perbaikan Profil Lipid: Terapi dengan Cilostazol telah terbukti dapat meningkatkan kadar high-density lipoprotein (HDL) dan menurunkan kadar trigliserida serum.

Kombinasi efek ini menempatkan Cilostazol sebagai agen yang tidak hanya menargetkan trombosis tetapi juga patofisiologi vaskular yang mendasari PAD itu sendiri.

B. Evolusi Evidensi Klinis: Dari Klaudikasio ke Penyelamatan Tungkai

Peran klinis Cilostazol telah mengalami evolusi yang signifikan. Awalnya disetujui untuk indikasi yang berfokus pada kualitas hidup, kini bukti-bukti baru menempatkannya sebagai agen yang berpotensi memodifikasi perjalanan penyakit pada stadium lanjut.

Indikasi Awal (Klaudikasio Intermiten)

Indikasi awal dan yang paling mapan untuk Cilostazol adalah sebagai terapi simtomatik untuk klaudikasio intermiten. Sejumlah besar uji klinis acak (RCT) dan meta-analisis secara konsisten menunjukkan bahwa Cilostazol, dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan meningkatkan jarak berjalan, baik jarak berjalan bebas nyeri (pain-free walking distance) maupun jarak berjalan maksimal (maximal walking distance). 

Peningkatan ini bisa mencapai 50% atau lebih, sebuah perbaikan yang bermakna secara klinis bagi pasien. Manfaat ini menjadikan Cilostazol sebagai satu-satunya obat yang direkomendasikan secara luas oleh pedoman untuk perbaikan gejala klaudikasio.

Peran Baru pada PAD Lanjut dan CLTI

Titik balik dalam pemahaman peran Cilostazol datang dari studi-studi yang mengevaluasinya pada populasi pasien dengan penyakit yang lebih berat, yaitu PAD lanjut dan CLTI, terutama dalam konteks pasca-revaskularisasi. Bukti-bukti ini mengubah persepsi Cilostazol dari sekadar obat "simptomatik" menjadi agen "penyelamat tungkai".

• Peningkatan Amputation-Free Survival dan Limb Salvage: Bukti paling kuat datang dari sebuah meta-analisis komprehensif yang dipublikasikan dalam Journal of Vascular Surgery. Analisis ini menggabungkan data dari 10 studi (4 RCT dan 6 studi kohort retrospektif) yang melibatkan lebih dari 3.100 pasien dengan PAD lanjut (lebih dari 50% di antaranya memenuhi kriteria CLTI) yang telah menjalani prosedur revaskularisasi (endovaskular atau bedah). Hasilnya sangat mengesankan. Penambahan Cilostazol pada terapi antiplatelet standar secara signifikan:

• Meningkatkan amputation-free survival (kelangsungan hidup bebas amputasi) dengan Hazard Ratio (HR) 0.79 (95% CI, 0.69–0.91).

• Meningkatkan angka penyelamatan tungkai (limb salvage rate) secara dramatis, dengan HR 0.42 (95% CI, 0.27–0.66), yang berarti penurunan risiko amputasi sebesar 58%.

• Menurunkan kebutuhan untuk revaskularisasi ulang dengan Risk Ratio (RR) 0.44 (95% CI, 0.37–0.52).

• Menurunkan angka restenosis dengan RR 0.68.

• Peningkatan Patensi Pasca-Intervensi: Mekanisme inhibisi proliferasi sel otot polos oleh Cilostazol secara langsung berimplikasi pada pencegahan restenosis. Beberapa studi telah mengkonfirmasi hal ini. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa Cilostazol secara signifikan mengurangi risiko restenosis dan revaskularisasi lesi target (target lesion revascularization) setelah intervensi endovaskular femoropopliteal. Manfaat ini juga terbukti pada populasi pasien berisiko sangat tinggi, seperti pasien yang menjalani hemodialisis. Sebuah studi menunjukkan bahwa pada pasien hemodialisis dengan PAD yang menjalani angioplasti, kelompok yang menerima Cilostazol memiliki angka patensi 5 tahun yang jauh lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol (52.4% vs 32.9%).

• Potensi Penyembuhan Ulkus Iskemik: Untuk pasien CLTI yang tidak dapat menjalani revaskularisasi ("no-option"), pilihan terapi sangat terbatas. Beberapa laporan kasus dan studi kecil memberikan harapan bahwa Cilostazol mungkin memiliki peran dalam situasi ini. Sebuah laporan kasus mendokumentasikan penyembuhan total ulkus iskemik yang tidak kunjung sembuh pada lima pasien "no-option" CLTI setelah diterapi dengan Cilostazol selama 7 hingga 24 minggu. Studi lain yang menguji kombinasi clopidogrel dan Cilostazol pada pasien CLTI "no-option" juga menunjukkan perbaikan luaran klinis dan penekanan penanda inflamasi sistemik. Meskipun bukti ini masih terbatas, hal ini menunjukkan potensi Cilostazol dalam memperbaiki sirkulasi mikro dan memfasilitasi penyembuhan luka.

C. Profil Keamanan dan Peringatan Klinis Penting

Meskipun memiliki profil efikasi yang menjanjikan, penggunaan Cilostazol memerlukan pemahaman yang cermat mengenai profil keamanannya.

• Efek Samping Umum: Efek samping yang paling sering dilaporkan bersifat non-kardiovaskular dan umumnya dapat ditoleransi. Ini termasuk sakit kepala (dilaporkan hingga 34% pasien), diare (19%), dan palpitasi (10%). Efek-efek ini seringkali bersifat ringan hingga sedang, sementara, dan dapat diatasi dengan terapi simtomatik atau akan mereda seiring waktu.

• Risiko Perdarahan: Salah satu keunggulan utama Cilostazol dibandingkan dengan terapi antiplatelet lain adalah profil risiko perdarahannya yang lebih baik. Berbagai meta-analisis yang membandingkan Cilostazol dengan Aspirin secara konsisten menunjukkan bahwa Cilostazol dikaitkan dengan risiko perdarahan mayor (termasuk perdarahan intrakranial dan ekstrakranial) yang secara signifikan lebih rendah. Ini merupakan pertimbangan penting, terutama pada populasi pasien PAD yang seringkali lanjut usia dan memiliki banyak komorbiditas.

• Kontraindikasi Absolut: Gagal Jantung: Ini adalah poin keamanan paling kritis yang harus dipahami oleh setiap dokter yang meresepkan Cilostazol. Cilostazol dikontraindikasikan secara absolut pada pasien dengan gagal jantung kongestif (CHF) dengan tingkat keparahan berapapun. Peringatan keras (
  black box warning) ini didasarkan pada data kelas obat. Sebagai inhibitor PDE-III, Cilostazol memiliki mekanisme yang mirip dengan obat inotropik lain (seperti milrinone) yang pernah diuji pada pasien CHF. Studi-studi tersebut menunjukkan bahwa meskipun obat-obat ini dapat memperbaiki parameter hemodinamik, penggunaannya justru dikaitkan dengan peningkatan aritmia ventrikel dan peningkatan mortalitas pada pasien dengan CHF kelas III-IV. Oleh karena itu, skrining cermat untuk menyingkirkan adanya gagal jantung, baik secara klinis maupun riwayat, adalah langkah wajib sebelum memulai terapi Cilostazol.

IV. Analisis Komparatif, Stratifikasi Pasien, dan Skenario Klinis

Pemilihan antara Aspirin dan Cilostazol, atau keputusan untuk menggunakannya secara bersamaan, bukanlah pilihan biner sederhana. Ini adalah keputusan strategis yang bergantung pada tujuan terapi utama (proteksi sistemik vs. penyelamatan tungkai), status revaskularisasi pasien, dan profil komorbiditas individu.

A. Tabel Perbandingan Head-to-Head

Untuk memfasilitasi pemahaman dan pengambilan keputusan klinis, perbandingan langsung antara kedua agen disajikan dalam tabel berikut. Tabel ini merangkum perbedaan kunci dalam mekanisme, efikasi, keamanan, dan dosis, yang memungkinkan dokter umum untuk dengan cepat menilai profil masing-masing obat dalam konteks tatalaksana gangren pedis.

Tabel 1: Tabel Komparatif Aspirin vs. Cilostazol pada Tatalaksana Gangren Pedis (CLTI)

B. Stratifikasi Pasien dan Skenario Klinis Praktis

Menerapkan bukti-bukti di atas ke dalam praktik sehari-hari memerlukan stratifikasi pasien berdasarkan skenario klinis yang spesifik. Berikut adalah beberapa contoh kasus hipotetis yang sering ditemui oleh dokter umum, beserta rekomendasi tatalaksana berbasis bukti.

Skenario 1: Pasien dengan Gangren Pedis Pasca-Revaskularisasi (PTA/Stent)

• Profil Pasien: Seorang pria usia 65 tahun, perokok, dengan diabetes tipe 2, datang untuk kontrol setelah menjalani angioplasti dan pemasangan stent pada arteri femoralis superfisialis karena CLTI dengan gangren pada jari kaki. Pasien tidak memiliki riwayat gagal jantung.

• Analisis: Tujuan terapi pada pasien ini adalah ganda: (1) mencegah MACE sistemik dan (2) menjaga patensi stent serta mencegah amputasi. Aspirin adalah fondasi untuk tujuan pertama. Cilostazol, berdasarkan bukti kuat dari meta-analisis , sangat efektif untuk tujuan kedua.

• Rekomendasi: Terapi kombinasi adalah pendekatan yang paling rasional. Lanjutkan Aspirin 81 mg sekali sehari (atau clopidogrel 75 mg/hari) sebagai terapi dasar untuk proteksi kardiovaskular. Tambahkan Cilostazol 100 mg dua kali sehari untuk memaksimalkan patensi jangka panjang, mengurangi risiko restenosis, dan meningkatkan kemungkinan penyelamatan tungkai. Pastikan untuk memantau interaksi obat yang mungkin memerlukan penyesuaian dosis Cilostazol.

Skenario 2: Pasien "No-Option" CLTI dengan Gangren

• Profil Pasien: Seorang wanita usia 80 tahun dengan penyakit arteri difus dan kalsifikasi berat. Setelah evaluasi angiografi, tim vaskular menyimpulkan bahwa tidak ada opsi revaskularisasi yang layak (baik endovaskular maupun bedah). Pasien memiliki ulkus gangrenosa yang nyeri dan tidak memiliki riwayat gagal jantung.

• Analisis: Pada pasien "no-option", tujuan utama adalah manajemen medis agresif untuk meredakan nyeri, mencoba memfasilitasi penyembuhan luka, dan mencegah MACE. Aspirin tetap menjadi terapi dasar. Peran Cilostazol di sini kurang mapan dibandingkan skenario pasca-revaskularisasi, namun ada bukti terbatas yang menjanjikan.

• Rekomendasi: Mulai dengan Aspirin 81 mg sekali sehari sebagai fondasi. Pertimbangkan penambahan Cilostazol 100 mg dua kali sehari sebagai upaya farmakologis untuk memperbaiki sirkulasi mikro, mengurangi inflamasi, dan berpotensi mempromosikan penyembuhan luka. Keputusan ini harus didiskusikan dengan pasien, menjelaskan bahwa manfaatnya pada skenario ini kurang pasti tetapi merupakan salah satu dari sedikit pilihan farmakologis yang tersedia.

Skenario 3: Pasien dengan Gangren Pedis dan Riwayat Gagal Jantung

• Profil Pasien: Seorang pria usia 72 tahun dengan gangren pada tumit. Ia memiliki riwayat infark miokard 5 tahun lalu dan didiagnosis dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi rendah (heart failure with reduced ejection fraction - HFrEF).

• Analisis: Ini adalah skenario di mana pemahaman tentang kontraindikasi menjadi sangat vital. Riwayat gagal jantung, terlepas dari status fungsionalnya saat ini, merupakan kontraindikasi absolut untuk Cilostazol.

• Rekomendasi: Cilostazol TIDAK BOLEH DIBERIKAN. Tatalaksana farmakoterapi harus berfokus pada terapi antiplatelet standar, yaitu Aspirin 81 mg sekali sehari atau Clopidogrel 75 mg sekali sehari. Fokus utama lainnya adalah optimalisasi terapi gagal jantung sesuai pedoman (misalnya, ACE inhibitor/ARB, beta-blocker, MRA) dan manajemen agresif faktor risiko kardiovaskular lainnya. Pasien ini harus dirujuk segera ke spesialis vaskular untuk evaluasi revaskularisasi dan ke spesialis jantung untuk manajemen CHF.

Pendekatan berbasis skenario ini menggeser pertanyaan dari "Aspirin atau Cilostazol?" menjadi "Kapan Cilostazol harus ditambahkan pada terapi dasar Aspirin?". Jawabannya adalah: pada pasien yang tepat (tanpa gagal jantung), untuk tujuan yang tepat (terutama pasca-revaskularisasi untuk penyelamatan tungkai), dan dengan dosis yang tepat.

V. Dosis Obat pada Gangren Pedis: Panduan Praktis untuk Praktik Sehari-hari

Bagian ini secara spesifik membahas aspek praktis pemberian dosis obat pada pasien dengan gangren pedis, sebuah informasi krusial yang menjadi fokus utama bagi dokter di layanan primer.

A. Dosis Aspirin pada Pasien CLTI

Rekomendasi dosis Aspirin untuk pasien dengan PAD simtomatik, termasuk CLTI, sangat konsisten di berbagai pedoman klinis internasional.

• Dosis yang Direkomendasikan: Dosis standar yang terbukti efektif dan aman untuk pencegahan sekunder MACE pada populasi ini adalah 75 mg hingga 100 mg, diberikan sekali sehari. Di banyak negara, termasuk Amerika Serikat, dosis yang umum tersedia dan digunakan adalah 81 mg.

• Tidak Ada Manfaat Dosis Tinggi: Penting untuk ditekankan kembali bahwa tidak ada bukti yang mendukung penggunaan dosis Aspirin yang lebih tinggi (misalnya, 325 mg) pada pasien PAD. Studi ADAPTABLE secara definitif menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi tidak memberikan manfaat efikasi tambahan namun secara signifikan meningkatkan risiko komplikasi perdarahan. Oleh karena itu, penggunaan Aspirin "dosis rendah" adalah standar perawatan.

B. Dosis dan Administrasi Cilostazol

Administrasi Cilostazol memerlukan perhatian lebih terhadap detail dosis, waktu pemberian, dan potensi interaksi obat.

• Dosis Standar: Dosis standar Cilostazol yang digunakan dalam sebagian besar uji klinis dan direkomendasikan untuk efikasi maksimal adalah 100 mg, diberikan dua kali sehari.

• Waktu Pemberian: Cilostazol sebaiknya diminum setidaknya 30 menit sebelum atau 2 jam setelah makan (sarapan dan makan malam). Hal ini karena makanan, terutama yang tinggi lemak, dapat meningkatkan absorpsi dan konsentrasi puncak (Cmax) Cilostazol secara signifikan, yang berpotensi meningkatkan insiden efek samping seperti sakit kepala dan palpitasi.

• Poin Kritis: Penyesuaian Dosis karena Interaksi Obat: Ini adalah aspek yang paling penting untuk diperhatikan oleh dokter umum dalam praktik sehari-hari. Cilostazol dimetabolisme di hati oleh sistem enzim sitokrom P450, terutama oleh isoenzim CYP3A4 dan CYP2C19. Pemberian Cilostazol bersamaan dengan obat lain yang merupakan inhibitor kuat dari salah satu enzim ini akan menghambat metabolisme Cilostazol, menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah dan meningkatkan risiko toksisitas.

• Dalam situasi ini, dosis Cilostazol harus diturunkan menjadi 50 mg, diberikan dua kali sehari.

• Contoh obat umum yang memerlukan penyesuaian dosis Cilostazol meliputi:

• Inhibitor Kuat CYP3A4: Antijamur azol (ketoconazole, itraconazole), antibiotik makrolida (erythromycin, clarithromycin), beberapa calcium channel blockers (diltiazem, verapamil), dan jus grapefruit.

• Inhibitor Kuat CYP2C19: Omeprazole dan esomeprazole. Interaksi dengan omeprazole sangat relevan secara klinis karena banyak pasien PAD juga menderita GERD atau menerima omeprazole sebagai profilaksis gastrointestinal saat menggunakan antiplatelet.

C. Pemantauan dan Skrining Pra-peresepan

Sebelum memulai terapi Cilostazol, dokter umum harus melakukan skrining singkat namun cermat untuk memastikan keamanan pasien. Berikut adalah daftar periksa praktis:

1. Skrining Gagal Jantung (Wajib):

• Anamnesis: Tanyakan secara spesifik riwayat diagnosis gagal jantung, sesak napas saat beraktivitas (dyspnea on exertion), sesak saat berbaring datar (orthopnea), terbangun malam hari karena sesak (paroxysmal nocturnal dyspnea - PND), dan riwayat pembengkakan pada kedua kaki.

• Pemeriksaan Fisik: Cari tanda-tanda kelebihan cairan seperti edema perifer, ronki basah di basal paru, dan peningkatan tekanan vena jugularis (JVP).

• Tindakan: Jika ada kecurigaan klinis atau riwayat yang tidak jelas, Cilostazol tidak boleh dimulai. Pertimbangkan untuk merujuk pasien untuk evaluasi lebih lanjut, seperti pemeriksaan ekokardiografi.

1. Anamnesis Riwayat Perdarahan: Tanyakan tentang riwayat perdarahan abnormal, ulkus peptikum aktif, atau kelainan perdarahan lainnya.

2. Tinjauan Daftar Obat Komprehensif: Periksa semua obat yang sedang dikonsumsi pasien, termasuk obat bebas dan suplemen, untuk mengidentifikasi potensi interaksi yang memerlukan penyesuaian dosis Cilostazol (terutama inhibitor CYP3A4 dan CYP2C19 seperti omeprazole dan diltiazem).

3. Edukasi Pasien:

• Jelaskan efek samping yang umum seperti sakit kepala dan palpitasi, dan sampaikan bahwa efek ini seringkali membaik seiring waktu.

• Instruksikan pasien untuk segera melapor jika mengalami nyeri dada, sesak napas yang memburuk, atau pingsan.

• Berikan instruksi yang jelas mengenai waktu minum obat dalam kaitannya dengan makanan.

VI. Sintesis, Rekomendasi Klinis, dan Arah Masa Depan

A. Rangkuman Poin Kunci untuk Praktik Klinis

Tatalaksana farmakoterapi pada pasien dengan gangren pedis adalah sebuah keseimbangan antara pencegahan risiko sistemik dan intervensi yang berfokus pada penyelamatan tungkai. Berdasarkan bukti-bukti yang telah dianalisis, beberapa poin kunci dapat disintesis untuk panduan praktik klinis:

• Aspirin adalah Terapi Fondasi, Bukan Pilihan: Untuk setiap pasien dengan diagnosis CLTI (termasuk gangren pedis), terapi antiplatelet tunggal dengan Aspirin dosis rendah (75-100 mg/hari) atau clopidogrel (75 mg/hari) adalah standar perawatan yang tidak dapat ditawar, kecuali terdapat kontraindikasi absolut. Tujuan utamanya adalah untuk mengurangi mortalitas akibat kejadian kardiovaskular sistemik.

• Cilostazol adalah Terapi Adjuvan Bertarget yang Kuat: Cilostazol (100 mg dua kali sehari) telah terbukti secara meyakinkan sebagai terapi tambahan yang sangat bermanfaat, terutama pada pasien CLTI yang telah atau akan menjalani revaskularisasi. Perannya dalam meningkatkan patensi vaskular dan angka penyelamatan tungkai sangat signifikan dan didukung oleh bukti tingkat tinggi.

• Keamanan Adalah Kunci Utama: Penggunaan Cilostazol yang efektif bergantung pada seleksi pasien yang cermat. Skrining untuk menyingkirkan gagal jantung kongestif adalah langkah pertama yang paling krusial. Kewaspadaan terhadap interaksi obat, terutama dengan inhibitor CYP P450 yang umum digunakan, dan penyesuaian dosis yang sesuai, adalah fundamental untuk praktik yang aman.

B. Algoritma Tatalaksana Farmakoterapi

Untuk menyederhanakan proses pengambilan keputusan di lingkungan klinis yang sibuk, berikut adalah alur pikir atau algoritma yang dapat diikuti:

1. Identifikasi Pasien: Pasien datang dengan diagnosis gangren pedis (CLTI).

• Tindakan Awal: Mulai Aspirin 75-100 mg sekali sehari (atau Clopidogrel 75 mg/hari) sebagai terapi dasar.

1. Skrining Keamanan untuk Cilostazol:

• Pertanyaan Kunci: Apakah pasien memiliki riwayat atau tanda/gejala Gagal Jantung Kongestif?

• Jika YA: Cilostazol KONTRAINDIKASI. Fokus pada terapi Aspirin/Clopidogrel, optimalisasi terapi CHF, dan rujuk ke spesialis vaskular.

• Jika TIDAK: Lanjutkan ke langkah berikutnya.

1. Stratifikasi Berdasarkan Status Revaskularisasi:

• Pertanyaan Kunci: Apakah pasien merupakan kandidat untuk revaskularisasi (endovaskular/bedah) atau baru saja menjalani prosedur tersebut?

• Jika YA: Tambahkan Cilostazol 100 mg dua kali sehari. Periksa daftar obat pasien; jika menggunakan inhibitor CYP3A4/CYP2C19 (misal: omeprazole, diltiazem), turunkan dosis Cilostazol menjadi 50 mg dua kali sehari.

• Jika TIDAK (Pasien "No-Option"): Pertimbangkan penambahan Cilostazol dengan dosis yang sama sebagai upaya farmakologis untuk membantu penyembuhan luka, setelah diskusi mengenai manfaat dan keterbatasan bukti dengan pasien.

1. Manajemen Komprehensif: Ingat bahwa farmakoterapi ini harus menjadi bagian dari pendekatan yang lebih luas, termasuk kontrol ketat faktor risiko dan perawatan luka.

C. Arah Masa Depan: Peran Antikoagulan dan Terapi Kombinasi Lanjutan

Lanskap tatalaksana antitrombotik pada PAD terus berkembang. Bukti terbaru dari studi besar seperti COMPASS telah memperkenalkan paradigma baru. Studi ini menunjukkan bahwa kombinasi Aspirin dosis rendah (100 mg/hari) ditambah dengan antikoagulan oral dosis sangat rendah (Rivaroxaban 2.5 mg dua kali sehari) secara signifikan lebih efektif daripada Aspirin saja dalam mencegah MACE dan Major Adverse Limb Events (MALE), termasuk amputasi mayor, pada pasien dengan PAD stabil berisiko tinggi. Pedoman terbaru dari ACC/AHA tahun 2024 telah memasukkan rekomendasi ini untuk pasien PAD yang tidak memiliki risiko perdarahan tinggi. Ini menandakan pergeseran menuju terapi antitrombotik yang lebih agresif dan multi-mekanisme pada pasien yang terseleksi dengan cermat. Peran kombinasi ini dalam konteks spesifik CLTI aktif masih terus dievaluasi, namun hal ini menunjukkan bahwa masa depan tatalaksana mungkin melibatkan stratifikasi risiko yang lebih canggih untuk menentukan kombinasi terapi optimal (misalnya, antiplatelet, antikoagulan, dan/atau agen pleiotropik seperti Cilostazol).

D. Kesimpulan: Pentingnya Pendekatan Multidisiplin

Pada akhirnya, keberhasilan dalam menangani kasus gangren pedis yang kompleks tidak hanya bergantung pada pemilihan obat yang tepat. Farmakoterapi, baik dengan Aspirin, Cilostazol, maupun kombinasi lainnya, hanyalah satu pilar dari sebuah struktur tatalaksana yang komprehensif. Pendekatan tim multidisiplin adalah kunci absolut untuk hasil yang optimal. 

Ini melibatkan kolaborasi erat antara dokter umum, spesialis penyakit dalam/endokrinolog (untuk manajemen diabetes dan faktor risiko), spesialis bedah vaskular (untuk revaskularisasi), podiatris atau perawat luka (untuk perawatan luka agresif), serta ahli gizi dan rehabilitasi medis. 

Dengan memadukan farmakoterapi berbasis bukti yang cermat dengan intervensi prosedural yang tepat waktu dan manajemen faktor risiko yang holistik, kita dapat memberikan harapan terbaik bagi pasien untuk tidak hanya bertahan hidup, tetapi juga untuk mempertahankan tungkai dan kualitas hidup mereka.

Referensi

1. Long-Term Effectiveness of Cilostazol in Patients with Hemodialysis with Peripheral Artery Disease - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10406651/

2. Quality of Life in Patients with Chronic Limb Threatening Ischemia Treated with Revascularization - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11360227/

3. Gangrene - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed July 22, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560552/

4. Management of Critical Limb Ischemia - ResearchGate, accessed July 22, 2025, https://www.researchgate.net/publication/293637036_Management_of_Critical_Limb_Ischemia

5. The burden of critical limb ischemia: a review of recent literature - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6617560/

6. Therapeutic angiogenesis for patients with chronic limb-threatening ischemia: promising or hoax? - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11623260/

7. Chronic Limb-Threatening Ischemia and the Need for Revascularization - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10095037/

8. Criticial Limb Ischemia: Epidemiology - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3549644/

9. Medical Management of Peripheral Artery Disease - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8544815/

10. A Review of the Role of Anticoagulation in the Treatment of Peripheral Arterial Disease, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3578611/

11. Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3278062/

12. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315275/

13. Antithrombotic therapy for peripheral artery occlusive disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18574279/

14. Antiplatelet therapy for peripheral artery disease - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6232353/

15. Efficacy of aspirin for secondary prevention in patients with peripheral artery disease, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19814663/

16. Outcomes among patients with peripheral artery disease in the Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness (ADAPTABLE) study - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37025023/

17. Evidence-Based Recommendations for Medical Management of ..., accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8219542/

18. Outcomes among patients with peripheral artery disease in the Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness (ADAPTABLE) study, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10795754/

19. Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after stroke of arterial origin - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6599824/

20. Risk reduction with clopidogrel in the management of peripheral arterial disease - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2293969/

21. Cilostazol for intermittent claudication - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7173701/

22. Cilostazol - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed July 22, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544363/

23. Safety and efficacy of cilostazol in the management of intermittent claudication - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2663440/

24. Cilostazol Has Beneficial Effects in Treatment of Intermittent Claudication | Circulation, accessed July 22, 2025, https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.cir.98.7.678

25. Cilostazol for intermittent claudication - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34192807/

26. [Prospects of clinical application of cilostazol for peripheral artery disease] - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33063749/

27. Literature review and meta-analysis of the efficacy of cilostazol on limb salvage rates after infrainguinal endovascular and open revascularization - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7944577/

28. Cilostazol increases patency and reduces adverse outcomes in percutaneous femoropopliteal revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4225296/

29. Cilostazol Improves Long-Term Patency after Percutaneous Transluminal Angioplasty in Hemodialysis Patients with Peripheral Artery Disease - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2440261/

30. Successful pharmacologic treatment of lower extremity ulcerations in 5 patients with chronic critical limb ischemia - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11841139/

31. Levels and values of lipoprotein-associated phospholipase A2, galectin-3, RhoA/ROCK, and endothelial progenitor cells in critical limb ischemia: pharmaco-therapeutic role of cilostazol and clopidogrel combination therapy - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4234320/

32. The Efficacy and Safety of Cilostazol vs. Aspirin for Secondary Stroke Prevention: A Systematic Review and Meta-Analysis, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8885726/

33. Cilostazol for primary prevention of stroke in peripheral artery disease: a population-based longitudinal study in Taiwan - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23433530/

34. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease, accessed July 22, 2025, https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000001251