Peran Aspirin dalam Tatalaksana Gangren Pedis dan Penyakit Arteri Perifer pada Pasien Diabetes: Tinjauan Berbasis Bukti Mengenai Efikasi, Dosis, dan Keamanan

Rasional Patofisiologis Terapi Antiplatelet pada Gangren Pedis Diabetik

Kontekstualisasi Gangren Pedis sebagai Puncak dari Penyakit Arteri Perifer (PAD) dan Iskemia Tungkai Kritis (CLI)

Gangren pedis pada pasien diabetes melitus (DM) bukanlah suatu kejadian klinis yang terisolasi, melainkan manifestasi tahap akhir dari penyakit arteri perifer (Peripheral Artery Disease/PAD) yang parah, yang secara spesifik dikenal sebagai iskemia tungkai kritis (Critical Limb Ischemia/CLI). Kondisi ini menandakan insufisiensi aliran darah arteri yang sangat berat sehingga mengancam viabilitas tungkai. 

Penting untuk dipahami bahwa CLI bukan hanya masalah lokal pada ekstremitas; kondisi ini merupakan penanda penyakit aterosklerotik sistemik yang agresif, yang dibuktikan dengan angka mortalitas kardiovaskular yang sangat tinggi, di mana 50-75% pasien meninggal dalam waktu 5 tahun setelah diagnosis. Klasifikasi Wagner sering digunakan untuk mengukur tingkat keparahan ulkus diabetik, dengan grade 2 hingga 4 menunjukkan progresi kerusakan jaringan yang dalam, infeksi, hingga gangren, yang menggarisbawahi spektrum keparahan yang dihadapi klinisi.

Kondisi Protrombotik pada Diabetes Melitus: Sebuah Tantangan Multi-segi

Pasien DM berada dalam kondisi protrombotik yang kronis, membuat mereka sangat rentan terhadap kejadian aterotrombotik. Kerentanan ini tidak hanya disebabkan oleh percepatan aterosklerosis, tetapi juga oleh perubahan fundamental pada biologi platelet itu sendiri. Ruptur plak aterosklerotik akan memaparkan matriks subendotel, yang memicu adhesi dan aktivasi platelet. Proses ini melepaskan agonis poten seperti tromboksan A2 (TXA2​) dan adenosin difosfat (ADP), yang mengarah pada pembentukan trombus yang kaya platelet dan stabil.

Pada pasien DM, beberapa mekanisme spesifik memperburuk kondisi ini:

• Glikasi protein permukaan platelet: Menyebabkan penurunan fluiditas membran dan peningkatan adhesi platelet.

• Resistensi insulin: Memicu peningkatan kalsium intraseluler, yang mendorong degranulasi dan agregasi platelet.

• Penurunan sensitivitas platelet: Terhadap inhibitor endogen seperti nitrat oksida (NO) dan prostasiklin, yang seharusnya mencegah aktivasi platelet.

• Peran Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1): Turut serta dalam amplifikasi reaktivitas platelet.

Kombinasi antara "pipa yang tersumbat" (aterosklerosis) dan "lumpur yang lebih agresif" (hiperreaktivitas platelet) ini menciptakan tantangan klinis ganda. Hal ini menjelaskan mengapa terapi standar mungkin kurang efektif pada populasi diabetik dan mengapa uji klinis sering menunjukkan hasil yang beragam. Kondisi ini memberikan rasional patofisiologis yang kuat untuk penggunaan agen antiplatelet sebagai landasan terapi pada populasi pasien ini.

Gambar 1. Mekanisme atherothrombosis pada DM

Mengevaluasi Efikasi Aspirin pada PAD: Kisah Dua Jenis Pencegahan

Pencegahan Sekunder: Standar Perawatan yang Teruji

Peran aspirin untuk pencegahan sekunder pada pasien dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (Atherosclerotic Cardiovascular Disease/ASCVD) yang telah terdiagnosis—termasuk PAD, riwayat infark miokard (MI), atau stroke—sudah sangat mapan dan tidak dapat diperdebatkan. Meta-analisis besar oleh Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration menunjukkan bahwa terapi antiplatelet secara signifikan mengurangi risiko MI sekitar sepertiga, stroke seperempat, dan kematian kardiovaskular seperenam pada pasien berisiko tinggi. 

Secara spesifik pada pasien DM, terapi ini terbukti mampu mencegah 42 kejadian vaskular untuk setiap 1.000 pasien yang diobati. Berdasarkan bukti kuat ini, panduan klinis dari American Diabetes Association (ADA) dan American Heart Association (AHA) secara konsisten merekomendasikan aspirin dosis rendah (75-162 mg/hari) untuk semua pasien DM dengan riwayat CVD.

Penting untuk ditekankan bahwa seorang pasien yang datang dengan gangren pedis, secara definisi, bukan lagi kasus pencegahan primer. Gangren adalah manifestasi berat dari PAD, yang merupakan bentuk dari ASCVD. Oleh karena itu, pasien ini secara tegas masuk dalam kategori pencegahan sekunder, di mana manfaat aspirin telah terbukti secara meyakinkan. Debat kompleks mengenai pencegahan primer menjadi tidak relevan secara klinis untuk pasien ini, dan keputusan terapi harus dipandu oleh bukti kuat untuk pencegahan sekunder.

Pencegahan Primer: Kontroversi dan Kehati-hatian

Sebaliknya, peran aspirin untuk pencegahan primer pada pasien DM (tanpa riwayat CVD) masih menjadi subjek perdebatan sengit. Uji klinis ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) menjadi pusat dari diskusi ini. Dalam studi yang melibatkan 15.480 pasien DM tanpa CVD, pemberian aspirin 100 mg setiap hari selama rata-rata 7.4 tahun menunjukkan hasil yang ambigu.

• Efikasi: Aspirin secara signifikan menurunkan kejadian vaskular serius sebesar 12% secara relatif (8.5% pada kelompok aspirin vs. 9.6% pada kelompok plasebo). Pengurangan risiko absolut adalah 1.1%.

• Keamanan: Aspirin secara signifikan meningkatkan kejadian perdarahan mayor sebesar 29% secara relatif (4.1% vs. 3.2%), terutama perdarahan gastrointestinal. Peningkatan risiko absolut adalah 0.9%.

Kesimpulan dari ASCEND adalah bahwa manfaat absolut aspirin "sebagian besar diimbangi oleh bahaya perdarahan". Temuan ini didukung oleh uji klinis lain seperti JPAD, POPADAD, dan VITAL, yang juga gagal menunjukkan manfaat bersih yang jelas dari aspirin untuk pencegahan primer pada pasien DM. Akibatnya, panduan saat ini merekomendasikan aspirin untuk pencegahan primer hanya secara selektif, yaitu pada pasien DM dengan risiko kardiovaskular 10 tahun yang tinggi (>10%) dan tidak memiliki risiko perdarahan yang tinggi.

Bukti Langsung Aspirin untuk Gangren dan Ulkus Kaki Diabetik: Analisis Terfokus

Aspirin vs. Cilostazol untuk Penyembuhan Luka pada Ulkus Kaki Diabetik dengan PAD

Bukti paling relevan dengan pertanyaan klinis mengenai gangren berasal dari sebuah studi retrospektif yang membandingkan aspirin dengan cilostazol pada pasien dengan ulkus kaki diabetik (Diabetic Foot Ulcer/DFU) dan PAD, suatu kondisi prekursor langsung dari gangren. Studi ini memberikan data komparatif yang penting untuk tujuan penyembuhan luka lokal.

Tabel 1: Efikasi Komparatif Aspirin vs. Cilostazol pada DFU dengan PAD

Hasil studi ini menunjukkan bahwa cilostazol, sebuah inhibitor fosfodiesterase-3, secara signifikan lebih efektif daripada aspirin dalam mendorong penyembuhan luka dan memperbaiki gejala PAD pada kohort spesifik ini. Hal ini memunculkan pemisahan penting antara tujuan pengobatan: terapi terbaik untuk kaki (penyembuhan luka lokal) mungkin berbeda dari terapi terbaik untuk pasien (pencegahan kejadian kardiovaskular mayor sistemik). 

Sementara aspirin tetap menjadi standar untuk perlindungan sistemik, data ini menunjukkan bahwa agen seperti cilostazol dapat dipertimbangkan sebagai terapi tambahan untuk mendukung penyelamatan tungkai, bukan sebagai pengganti aspirin.

Data Historis: Studi Koperasi Administrasi Veteran

Sebuah uji klinis acak yang lebih tua dari tahun 1986 pada pria diabetik pasca amputasi karena gangren juga gagal menunjukkan efek aspirin (dikombinasikan dengan dipyridamole) pada luaran primer kematian vaskular atau amputasi pada tungkai kontralateral. Studi ini menyoroti tantangan historis dalam membuktikan manfaat langsung terapi antiplatelet pada luaran spesifik tungkai, yang semakin memperkuat fokus utama terapi pada pengurangan risiko kardiovaskular sistemik.

Pertanyaan Sentral Mengenai Dosis ("Dosis Obat Asprin"): Tinjauan Mendalam

Paradigma Dosis Rendah (75-162 mg/hari): Konsensus Utama

Untuk pencegahan sekunder, konsensus yang luar biasa kuat mendukung penggunaan aspirin dosis rendah. Dosis dalam rentang 75-162 mg/hari terbukti sama efektifnya dengan dosis yang lebih tinggi dalam mencegah kejadian vaskular, namun dengan risiko komplikasi perdarahan yang lebih rendah. Mekanismenya adalah melalui inhibisi ireversibel enzim siklooksigenase-1 (COX-1), di mana dosis rendah harian sudah cukup untuk mencapai supresi produksi TXA2​ platelet hingga lebih dari 90% dalam beberapa hari.

Debat 81 mg vs. 325 mg: Temuan Definitif dari Uji Klinis ADAPTABLE

Pertanyaan mengenai apakah dosis yang lebih tinggi lebih baik pada pasien PAD yang sakit parah dijawab secara definitif oleh sub-analisis uji klinis ADAPTABLE. Uji coba pragmatis berskala besar ini memberikan bukti paling kuat mengenai dosis aspirin pada populasi pasien ini.

Tabel 2: Perbandingan Dosis Aspirin pada Pasien PAD (Sub-analisis ADAPTABLE)

Data ini secara jelas menunjukkan bahwa tidak ada manfaat tambahan dari penggunaan aspirin dosis 325 mg dibandingkan dengan 81 mg pada pasien PAD.

Tantangan "Resistensi Aspirin" pada Diabetes

Meskipun data uji klinis besar mendukung dosis rendah, konsep "resistensi aspirin" atau hiporesponsivitas pada pasien DM perlu dipertimbangkan. Beberapa mekanisme yang diusulkan antara lain:

• Pergantian platelet yang dipercepat: Pasien DM dapat memproduksi platelet baru yang belum terinhibisi dengan lebih cepat, yang berpotensi meniadakan efek dosis harian aspirin.

• Bioavailabilitas yang berkurang: Sebuah studi menemukan bahwa formulasi aspirin salut enterik (enteric-coated) dikaitkan dengan tingkat non-responsivitas yang sangat tinggi (52.8%) karena absorpsi yang tidak lengkap, sebuah poin praktis yang krusial bagi klinisi.

• Jalur aktivasi alternatif: Aktivasi platelet pada pasien DM dapat terjadi melalui jalur yang tidak dihambat oleh aspirin (misalnya, melalui ADP atau trombin).

Sebuah studi kecil menunjukkan bahwa meskipun 100 mg aspirin efektif pada mayoritas pasien DM, peningkatan dosis menjadi 300 mg dapat meningkatkan inhibisi platelet pada sebagian pasien yang "resisten". Namun, temuan dari studi mekanistik dengan luaran pengganti ini bertentangan dengan data luaran klinis dari uji klinis ADAPTABLE yang jauh lebih besar. Oleh karena itu, kesimpulan klinis yang paling aman dan berbasis bukti adalah bahwa standar perawatan harus mengikuti hasil uji klinis besar: dosis rendah adalah dosis yang tepat untuk sebagian besar pasien.

Lanskap Terapi yang Lebih Luas: Strategi Antiplatelet Alternatif dan Tambahan

Meskipun aspirin adalah landasan, penting untuk mengetahui agen lain dalam tatalaksana PAD.

• Monoterapi Clopidogrel: Analisis post-hoc dari uji klinis CAPRIE menunjukkan bahwa clopidogrel lebih unggul daripada aspirin dalam mengurangi mortalitas kardiovaskular pada pasien dengan PAD simtomatik. Beberapa panduan Eropa bahkan menyarankan clopidogrel lebih diutamakan daripada aspirin (Kelas IIb).

• Terapi Antiplatelet Ganda (DAPT - Aspirin + Clopidogrel): DAPT tidak direkomendasikan secara rutin untuk PAD stabil, tetapi memiliki peran penting dalam skenario risiko tinggi. Secara spesifik, DAPT direkomendasikan setidaknya selama satu bulan setelah pemasangan stent infra-inguinal. Sebuah studi menunjukkan DAPT secara signifikan mengurangi tingkat amputasi pada pasien DM dengan CLI setelah stenting femoropopliteal dibandingkan dengan aspirin saja (HR 0.26), tanpa meningkatkan risiko perdarahan.

• Peran Cilostazol: Seperti yang dibahas sebelumnya, cilostazol memiliki peran dalam memperbaiki gejala klaudikasio intermiten dan, berdasarkan data terbatas, berpotensi membantu penyembuhan luka pada DFU.

Profil Keamanan, Kontraindikasi, dan Mitigasi Risiko

Manfaat aspirin harus selalu dipertimbangkan terhadap risikonya.

• Efek Samping Utama: Perdarahan gastrointestinal adalah yang paling umum. Aspirin juga sedikit meningkatkan risiko perdarahan intrakranial (RR ≈ 1.65). Reaksi hipersensitivitas, seperti penyakit pernapasan yang diperburuk oleh NSAID (NERD), juga dapat terjadi. Sindrom Reye adalah kondisi langka namun fatal yang menjadi alasan aspirin dikontraindikasikan pada anak-anak dengan infeksi virus.

• Kontraindikasi: Kontraindikasi absolut meliputi penyakit ulkus peptikum aktif, riwayat perdarahan GI mayor, hemofilia atau koagulopati lainnya, dan hipersensitivitas berat. Kontraindikasi relatif termasuk asma, defisiensi G6PD, dan penggunaan bersamaan dengan antikoagulan atau NSAID lain.

• Kalkulasi Risiko-Manfaat: Data dari uji klinis ASCEND memberikan gambaran kuantitatif. Number Needed to Treat (NNT) untuk mencegah satu kejadian vaskular serius adalah sekitar 91, sementara Number Needed to Harm (NNH) untuk menyebabkan satu perdarahan mayor adalah sekitar 111. Angka-angka ini menyoroti keseimbangan tipis antara manfaat dan risiko pada pencegahan primer.

Sintesis dan Rekomendasi Klinis untuk Dokter Umum

Rencana Aksi yang Jelas untuk Pasien dengan Gangren Pedis

Bagi seorang dokter umum yang menghadapi pasien dengan gangren pedis diabetik, langkah-langkah berikut direkomendasikan berdasarkan bukti yang ada:

1. Konfirmasi Diagnosis: Kehadiran gangren pedis secara otomatis mengklasifikasikan pasien ke dalam kategori pencegahan sekunder, di mana manfaat terapi antiplatelet sudah jelas.

2. Mulai Perlindungan Sistemik: Segera resepkan aspirin dosis rendah (dosis rendah), idealnya 81 mg sekali sehari, untuk pencegahan sekunder kejadian kardiovaskular mayor. Uji klinis ADAPTABLE memberikan bukti kuat bahwa dosis yang lebih tinggi tidak lebih efektif.

3. Tangani Tungkai: Sadari bahwa peran utama aspirin adalah perlindungan sistemik, bukan penyembuhan luka lokal. Untuk tujuan penyelamatan tungkai, pertimbangkan terapi tambahan. Berdasarkan data yang ada, cilostazol dapat menjadi tambahan yang rasional untuk meningkatkan perfusi dan penyembuhan lokal. Jika pasien telah menjalani stenting endovaskular,
   DAPT (aspirin + clopidogrel) selama minimal satu bulan sangat diindikasikan untuk mengurangi risiko amputasi.

4. Manajemen Faktor Risiko Komprehensif: Tekankan bahwa terapi antiplatelet hanyalah salah satu komponen. Tatalaksana agresif terhadap diabetes (target HbA1c <7%), dislipidemia (statin intensitas tinggi), dan hipertensi sangat penting. Berhenti merokok adalah kewajiban mutlak.

5. Individualisasi dan Pemantauan: Lakukan penilaian risiko perdarahan secara berkelanjutan. Pertimbangkan untuk menghindari aspirin salut enterik jika ada kekhawatiran mengenai absorpsi. Keputusan untuk menggunakan clopidogrel sebagai monoterapi pengganti aspirin juga dapat dipertimbangkan, sesuai dengan preferensi beberapa panduan.

Menjawab Pertanyaan "Dosis Obat Asprin"

Secara ringkas dan jelas, untuk pasien diabetes dengan penyakit arteri perifer (termasuk gangren), dosis obat asprin yang direkomendasikan berdasarkan bukti terbaik adalah dosis rendah, yaitu 81 mg sekali sehari. Dosis yang lebih tinggi (dosis tinggi) belum terbukti memberikan manfaat tambahan dalam mencegah serangan jantung, stroke, atau kematian, dan justru dapat meningkatkan risiko. Pendekatan dosis rendah ini adalah landasan pencegahan sekunder yang efektif dan aman pada populasi pasien berisiko tinggi ini.

Referensi

1. Editor's Choice - Dual Antiplatelet Therapy Improves Outcome in Diabetic Patients Undergoing Endovascular Femoropopliteal Stenting for Critical Limb Ischaemia - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28131536/

2. Critical Limb Ischemia: Advanced Medical Therapy - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3549643/

3. Effects of Cilostazol and Aspirin on Diabetic Foot Ulcer and ..., accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12009474/

4. Current Antiplatelet Treatment Strategy in Patients with Diabetes ..., accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4411553/

5. Antiplatelet Therapy in Diabetes: Efficacy and Limitations of Current Treatment Strategies and Future Directions - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2660456/

6. Diabetes and antiplatelet therapy: from bench to bedside - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6232350/

7. Antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22272895/

8. Antiplatelet Therapy for Every Diabetic Person? - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3632153/

9. Antiplatelet therapy for peripheral artery disease - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6232353/

10. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20856266/

11. Use of Aspirin Among Diabetics in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Need For Reliable Randomized Evidence and Astute Clinical Judgment, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2771233/

12. Low-dose aspirin for primary and secondary prevention of cardiovascular events in Denmark 1998–2018 - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8245534/

13. Low-dose aspirin for primary cardiovascular prevention in diabetic patients: the issue to believe it or not, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6035966/

14. Appropriateness of aspirin prescribing for primary and secondary ..., accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9135889/

15. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146931/

16. A Study of Cardiovascular Events in Diabetes - ASCEND Aspirin, accessed July 22, 2025, https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2018/08/25/02/16/ASCEND-Aspirin

17. Low-Dose Aspirin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Reduced Glomerular Filtration Rate: Subanalysis from the JPAD trial, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3024334/

18. Aspirin in diabetic patients at primary prevention: insights of the VITAL cohort - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36652191/

19. Effects of Cilostazol and Aspirin on Diabetic Foot Ulcer and Peripheral Artery Disease: A Retrospective Study - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40255702/

20. Veterans Administration Cooperative Study on antiplatelet agents in diabetic patients after amputation for gangrene: II. Effects of aspirin and dipyridamole on atherosclerotic vascular disease rates - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3516608/

21. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3145323/

22. Outcomes among patients with peripheral artery disease in the Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness (ADAPTABLE) study, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10795754/

23. Outcomes among patients with peripheral artery disease in the ..., accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37025023/

24. Aspirin for primary prevention in diabetes mellitus: from the calculation of cardiovascular risk and risk/benefit profile to personalised treatment - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26245672/

25. Enteric Coating and Aspirin Nonresponsiveness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28089180/

26. Effect of increasing doses of aspirin on platelet function as measured by PFA-100 in patients with diabetes - PubMed, accessed July 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181981/

27. Diabetes and peripheral artery disease: A review - PMC - PubMed Central, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8192257/

28. Salicylic Acid (Aspirin) - StatPearls - NCBI Bookshelf, accessed July 22, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519032/

29. Aspirin in primary prevention of cardiovascular disease in diabetes - PMC, accessed July 22, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9487832/