Diagnosis dan Terapi Fatty Liver Terkini: Panduan Praktis Berbasis PubMed untuk Dokter Umum

Pendahuluan: Memahami Spektrum Fatty Liver dan Urgensinya di Era Metabolik

Penyakit perlemakan hati (Fatty Liver Disease) telah menjadi tantangan kesehatan masyarakat global, dengan prevalensi yang terus meningkat seiring dengan epidemi obesitas dan diabetes melitus tipe 2 (T2DM). Kondisi ini tidak lagi dapat dianggap hanya sebagai penumpukan lemak jinak di hati, melainkan spektrum penyakit yang dapat berprogresi menjadi komplikasi serius. Pemahaman terkini dan pendekatan diagnosis serta terapi yang tepat menjadi krusial bagi dokter umum di layanan primer.

• Pergeseran Paradigma: Dari NAFLD ke MASLD/MAFLD
  Secara historis, kondisi ini dikenal sebagai Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), yang didefinisikan sebagai adanya akumulasi lemak hati (steatosis pada >5% hepatosit) tanpa adanya konsumsi alkohol yang signifikan (misalnya, <20-30g/hari untuk pria dan <10-20g/hari untuk wanita) atau penyebab sekunder lain seperti penggunaan obat steatogenik atau hepatitis virus. Definisi ini bersifat eksklusif, artinya diagnosis ditegakkan setelah menyingkirkan penyebab lain.
  Namun, pemahaman patofisiologi yang berkembang menyoroti peran sentral disfungsi metabolik—seperti resistensi insulin (IR), obesitas, dan T2DM—sebagai pendorong utama penyakit ini. Nama "non-alkoholik" dianggap kurang tepat karena tidak mencerminkan akar masalah metabolik dan berpotensi menimbulkan stigma. Oleh karena itu, konsensus ahli internasional mengusulkan terminologi baru. Istilah payung Steatotic Liver Disease (SLD) diperkenalkan, dengan Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) menggantikan NAFLD. Konsep serupa, Metabolic (dysfunction)-Associated Fatty Liver Disease (MAFLD), juga diusulkan sebelumnya.
  Perubahan nomenklatur ini lebih dari sekadar semantik; ini menandakan pergeseran fundamental dalam memahami penyakit ini sebagai manifestasi hati dari gangguan metabolik sistemik, bukan sekadar masalah liver terisolasi. Diagnosis MAFLD/MASLD kini menggunakan kriteria positif: adanya bukti steatosis hati (melalui pencitraan, biomarker, atau histologi) disertai setidaknya satu dari tiga kondisi berikut :

1. Overweight atau Obesitas (sesuai definisi etnis).

2. Diabetes Melitus Tipe 2 (T2DM).

3. Bukti Disregulasi Metabolik (pada individu non-obesitas/overweight), yang didefinisikan sebagai adanya minimal dua dari kriteria berikut:

• Lingkar pinggang ≥102/88 cm (pria/wanita Kaukasia) atau ≥90/80 cm (pria/wanita Asia).

• Tekanan darah ≥130/85 mmHg atau dalam terapi antihipertensi.

• Trigliserida plasma ≥150 mg/dL atau dalam terapi penurun trigliserida.

• Kolesterol HDL plasma <40 mg/dL (pria) atau <50 mg/dL (wanita).

• Prediabetes (GDP 100-125 mg/dL, atau G2PP 140-199 mg/dL, atau HbA1c 5.7-6.4%).

• Skor HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) ≥2.5.

• Kadar hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein) >2 mg/L.

• Klasifikasi dalam Spektrum
  Spektrum MASLD/NAFLD mencakup :

• Perlemakan Hati Metabolik (MASL) / Non-alcoholic Fatty Liver (NAFL): Adanya steatosis >5% hepatosit tanpa bukti cedera hepatoseluler signifikan (seperti hepatocyte ballooning). Kondisi ini umumnya dianggap lebih jinak.

• Steatohepatitis Metabolik (MASH) / Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH): Ditemukan steatosis disertai dengan inflamasi lobular dan cedera hepatosit (ballooning), dengan atau tanpa fibrosis. MASH/NASH merupakan bentuk progresif yang dapat berkembang menjadi sirosis dan kanker hati. Penting dicatat bahwa NAFLD Activity Score (NAS), skor histologis (0-8) yang menilai derajat steatosis, inflamasi lobular, dan ballooning, utamanya digunakan untuk mengukur perubahan dalam uji klinis, bukan sebagai kriteria diagnostik definitif untuk MASH/NASH.

• Epidemiologi: Beban Global dan Lokal
  Prevalensi global MASLD/NAFLD diperkirakan mencapai sekitar 30% dari populasi dunia, menjadikannya penyakit hati kronis paling umum. Angka ini terus meningkat secara signifikan dari waktu ke waktu, sejalan dengan peningkatan global obesitas dan T2DM. Prevalensi bervariasi antar wilayah, dengan angka tertinggi dilaporkan di Amerika Selatan, Amerika Utara, dan Asia Tenggara (>35-40%).
  Data dari Indonesia, meskipun terbatas pada kelompok spesifik, menunjukkan beban penyakit yang signifikan. Sebuah studi di RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, menemukan prevalensi NAFLD sebesar 45.2% pada pasien T2DM 25 dan 52.4% pada pasien HIV yang menerima terapi antiretroviral. Studi lain pada pasien yang menjalani medical check-up di Jakarta melaporkan prevalensi 51%. Tingginya prevalensi ini, baik secara global maupun data lokal yang ada, menggarisbawahi bahwa dokter umum akan sering menghadapi kasus perlemakan hati dalam praktik sehari-hari. Kewaspadaan tinggi dan kompetensi dalam diagnosis serta manajemen awal menjadi sangat penting.

• Faktor Risiko Utama
  Faktor risiko utama yang sangat terkait dengan MASLD/NAFLD meliputi :

• Obesitas, terutama obesitas sentral (abdominal).

• Diabetes Melitus Tipe 2 (T2DM).

• Resistensi Insulin (IR).

• Dislipidemia (terutama trigliserida tinggi dan HDL rendah).

• Hipertensi.

• Sindrom Metabolik (kombinasi dari faktor-faktor di atas).

Faktor risiko lain yang juga berkontribusi termasuk usia lanjut, jenis kelamin (pria lebih berisiko dibanding wanita premenopause), etnisitas tertentu, predisposisi genetik (misalnya varian gen PNPLA3, TM6SF2), pola makan tidak sehat (tinggi fruktosa, lemak jenuh), kurangnya aktivitas fisik, obstructive sleep apnea (OSA), disbiosis usus, dan sarkopenia. Hubungan erat dengan sindrom metabolik sangat jelas, sehingga MASLD/NAFLD seringkali dianggap sebagai manifestasi hati dari sindrom metabolik.

Gambar 1. Genetik dan obesitas berkontribusi dalam perkembangan resistensi insulin dan ketiga faktor ini berperan pada NAFLD

Diagnosis Fatty Liver di Layanan Primer: Pendekatan Praktis

Mengingat prevalensinya yang tinggi dan sifatnya yang sering asimtomatik, dokter umum memegang peran kunci dalam identifikasi dini dan stratifikasi risiko pasien dengan perlemakan hati. Pendekatan diagnosis dan terapi fatty liver yang sistematis diperlukan.

• Kecurigaan Klinis: Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik
  Sebagian besar pasien dengan MASLD/NAFLD tidak menunjukkan gejala (asimtomatik). Jika muncul, gejala seringkali bersifat non-spesifik, seperti kelelahan (fatigue) yang merupakan keluhan paling umum, malaise, rasa tidak nyaman atau nyeri tumpul di kuadran kanan atas perut, kembung, atau gangguan tidur.
  Anamnesis harus fokus pada penggalian faktor risiko metabolik (obesitas, riwayat T2DM, hipertensi, dislipidemia dalam keluarga atau pribadi), riwayat konsumsi alkohol secara detail untuk menyingkirkan Alcohol-related Liver Disease (ALD) atau MetALD (kombinasi MASLD dan ALD), serta riwayat penggunaan obat-obatan yang berpotensi menyebabkan steatosis (misalnya, amiodarone, metotreksat, tamoxifen, kortikosteroid, valproat, beberapa antiretroviral).
  Pemeriksaan fisik seringkali normal pada tahap awal. Hepatomegali dapat ditemukan pada beberapa pasien. Penting untuk mencari tanda-tanda sindrom metabolik seperti obesitas sentral (ukur lingkar pinggang), peningkatan indeks massa tubuh (IMT), dan tanda resistensi insulin seperti akantosis nigrikans. Pada kasus yang sudah lanjut dengan sirosis, dapat ditemukan stigmata penyakit hati kronis seperti ikterus, spider nevi, eritema palmaris, asites, caput medusae, atau ginekomastia.

• Pemeriksaan Laboratorium Awal dan Interpretasinya
  Pemeriksaan laboratorium awal meliputi:

• Tes Fungsi Hati (LFT): Peningkatan ringan (<2-5 kali batas atas normal/ULN) pada kadar Alanine Aminotransferase (ALT) dan Aspartate Aminotransferase (AST) sering menjadi temuan awal yang memicu kecurigaan. Namun, penting untuk diingat bahwa mayoritas pasien MASLD/NAFLD memiliki LFT yang normal. Rasio AST/ALT biasanya kurang dari 1, yang dapat membantu membedakannya dari penyakit hati akibat alkohol (di mana rasio sering ≥ 2). Peningkatan Gamma-Glutamyl Transferase (GGT) juga bisa terjadi. Ketergantungan hanya pada LFT akan menyebabkan banyak kasus terlewatkan, termasuk kasus dengan fibrosis lanjut. LFT normal tidak menyingkirkan kemungkinan adanya penyakit hati yang signifikan. Oleh karena itu, penilaian harus selalu mempertimbangkan faktor risiko klinis dan temuan lainnya.

• Profil Lipid: Periksa profil lipid lengkap. Temuan khas pada MASLD/NAFLD adalah peningkatan trigliserida dan penurunan kolesterol HDL.

• Gula Darah: Pemeriksaan Gula Darah Puasa (GDP) dan HbA1c sangat penting untuk skrining atau diagnosis prediabetes dan T2DM, yang merupakan komorbiditas utama.

• Pemeriksaan Lain: Hitung darah lengkap (terutama jumlah trombosit; trombositopenia dapat mengindikasikan fibrosis lanjut atau sirosis), kadar albumin, dan International Normalized Ratio (INR) perlu diperiksa jika ada kecurigaan sirosis atau gangguan fungsi sintesis hati.

• Peran Pencitraan Awal: USG Abdomen
  Ultrasonografi (USG) abdomen merupakan modalitas pencitraan lini pertama yang direkomendasikan oleh banyak panduan klinis (EASL, APASL) untuk mendeteksi steatosis hati. Keunggulannya adalah non-invasif, tersedia luas, relatif murah, dan tidak menggunakan radiasi pengion.
  Temuan USG yang khas untuk steatosis meliputi :

• Peningkatan ekogenisitas parenkim hati (tampak lebih "putih" atau bright) dibandingkan dengan korteks ginjal kanan atau limpa.

• Atenuasi (peredaman) gelombang suara di bagian posterior hati.

• Gambaran pembuluh darah intrahepatik (vena porta, vena hepatika) yang kabur (vessel blurring).

• Visualisasi diafragma atau dinding kandung empedu yang terganggu.

• Hepatomegali juga bisa ditemukan.

Berdasarkan temuan ini, USG dapat memberikan penilaian kualitatif derajat steatosis (ringan, sedang, berat). Namun, USG memiliki keterbatasan signifikan. Sensitivitasnya rendah untuk mendeteksi steatosis ringan (jika <20-33% hepatosit mengandung lemak). Hasilnya juga dapat bervariasi antar operator (operator-dependent) dan akurasinya dapat menurun pada pasien dengan obesitas berat atau jika sudah terdapat fibrosis atau sirosis. Perlu ditekankan bahwa USG hanya dapat mengkonfirmasi adanya lemak di hati (steatosis), tetapi tidak dapat membedakan antara MASL/NAFL (steatosis sederhana) dengan MASH/NASH (steatohepatitis) dan tidak dapat menilai derajat fibrosis secara akurat. Oleh karena itu, temuan steatosis pada USG harus selalu ditindaklanjuti dengan penilaian risiko fibrosis.

• Stratifikasi Risiko Fibrosis: Skor Non-invasif (FIB-4 & NFS)
  Penilaian tingkat fibrosis hati adalah langkah paling krusial setelah diagnosis steatosis ditegakkan. Fibrosis hati, terutama fibrosis lanjut (stadium F3-F4/sirosis), merupakan prediktor utama morbiditas dan mortalitas terkait penyakit hati (seperti gagal hati, kanker hati) dan mortalitas kardiovaskular pada pasien MASLD/NAFLD. Identifikasi pasien dengan fibrosis lanjut memungkinkan rujukan tepat waktu ke spesialis untuk pemantauan dan manajemen lebih lanjut.
  Mengingat biopsi hati invasif dan mahal , panduan klinis internasional (AASLD, EASL, APASL, BSG) merekomendasikan penggunaan skor non-invasif sebagai alat skrining/triase lini pertama di layanan primer. Dua skor yang paling banyak divalidasi dan direkomendasikan adalah FIB-4 dan NFS. Keduanya dihitung menggunakan parameter klinis dan laboratorium yang rutin diperiksa.

• FIB-4 (Fibrosis-4 Index):

• Formula: (Usia [tahun] × AST [U/L]) / (Trombosit [10⁹/L] × √ALT [U/L]).

• Interpretasi (Cut-off Umum):

• < 1.3: Risiko Rendah fibrosis lanjut. Skor ini memiliki Negative Predictive Value (NPV) yang tinggi (~90%), artinya kemungkinan pasien tidak memiliki fibrosis lanjut sangat besar. Pasien dalam kategori ini umumnya dapat dipantau di layanan primer.

• 1.3 – 2.67: Risiko Intermediate (tidak pasti). Pasien dalam rentang ini memerlukan pemeriksaan lanjutan untuk klarifikasi risiko, seperti tes non-invasif sekunder (misalnya, transient elastography/Fibroscan jika tersedia) atau rujukan ke spesialis.

• > 2.67: Risiko Tinggi fibrosis lanjut. Skor ini memiliki Positive Predictive Value (PPV) yang cukup baik (~80%). Pasien dalam kategori ini harus dirujuk ke spesialis (hepatologi/gastroenterologi) untuk evaluasi dan manajemen lebih lanjut.48

• Catatan: Beberapa pedoman mungkin menggunakan cut-off sedikit berbeda (misal, >3.25 untuk risiko tinggi).60 Performa skor dapat dipengaruhi usia; pada pasien >65 tahun, cut-off mungkin perlu disesuaikan (misal, <2.0 untuk risiko rendah).60

• NFS (NAFLD Fibrosis Score):

• Formula: -1.675 + (0.037 × Usia [tahun]) + (0.094 × IMT [kg/m²]) + (1.13 × IFG/Diabetes [ya=1, tidak=0]) + (0.99 × Rasio AST/ALT) – (0.013 × Trombosit [10⁹/L]) – (0.66 × Albumin [g/dL]).64

• Interpretasi (Cut-off Umum):

• < -1.455: Risiko Rendah fibrosis lanjut (NPV tinggi, 88-93%). Pasien dapat dipantau di layanan primer.48

• -1.455 – 0.676: Risiko Intermediate (tidak pasti). Memerlukan pemeriksaan lanjutan atau rujukan.67

• > 0.676: Risiko Tinggi fibrosis lanjut (PPV 82-90%). Pasien perlu dirujuk ke spesialis.48

• Catatan: Beberapa studi menunjukkan performa NFS mungkin sedikit lebih rendah dibandingkan FIB-4 pada populasi dengan obesitas atau T2DM.71

Penggunaan skor FIB-4 dan NFS merupakan alat triase yang sangat berharga di layanan primer. Dengan prevalensi MASLD/NAFLD yang sangat tinggi 2 namun proporsi yang mengalami fibrosis lanjut relatif kecil 45, tidak praktis untuk merujuk semua pasien atau melakukan biopsi hati.3 Skor ini, yang menggunakan data rutin 62, memungkinkan dokter umum untuk secara efisien mengidentifikasi mayoritas pasien berisiko rendah (NPV tinggi <1.3 atau <-1.455) yang dapat dikelola di primer 43, sambil menyaring pasien berisiko tinggi (PPV baik >2.67 atau >0.676) dan intermediate yang memerlukan evaluasi spesialis.46 Pendekatan ini mengoptimalkan alur pasien dan penggunaan sumber daya kesehatan.Tabel 1: Interpretasi Skor Fibrosis Non-invasif (FIB-4 & NFS) di Layanan Primer

*Catatan: Pertimbangkan penyesuaian cut-off FIB-4 untuk usia >65 tahun.*

Tata Laksana Komprehensif Fatty Liver: Fokus pada Gaya Hidup dan Komorbiditas

Manajemen MASLD/NAFLD bersifat multifaset, berpusat pada modifikasi gaya hidup dan pengelolaan penyakit penyerta yang erat kaitannya.

• Fondasi Terapi: Intervensi Gaya Hidup
  Intervensi gaya hidup merupakan pilar utama dan direkomendasikan untuk semua pasien dengan MASLD/NAFLD, terlepas dari stadium penyakitnya.1 Komponen utamanya adalah:

• Penurunan Berat Badan: Target penurunan berat badan yang signifikan adalah kunci. Penurunan sebesar 3-5% dari berat badan awal sudah dapat memperbaiki steatosis. Namun, untuk perbaikan pada aspek nekroinflamasi (komponen MASH/NASH) dan bahkan fibrosis, diperlukan penurunan berat badan yang lebih besar, yaitu >7-10%. Target penurunan berat badan yang disarankan adalah 0.5-1 kg per minggu.

• Diet: Modifikasi diet berfokus pada pengurangan asupan kalori total (defisit 500-1000 kkal per hari dari kebutuhan harian). Diet Mediterania, yang kaya akan asam lemak tak jenuh tunggal (MUFA), serat, dan antioksidan, serta rendah lemak jenuh dan karbohidrat olahan, telah menunjukkan manfaat dalam mengurangi lemak hati dan memperbaiki resistensi insulin. Sangat penting untuk menghindari atau membatasi konsumsi minuman manis yang mengandung fruktosa tinggi, serta makanan tinggi lemak jenuh dan lemak trans.

• Olahraga: Aktivitas fisik teratur sangat dianjurkan. Kombinasi latihan aerobik (seperti jalan cepat, jogging, bersepeda, berenang) dan latihan resistensi (angkat beban) memberikan manfaat optimal. Target yang direkomendasikan adalah minimal 150-200 menit aktivitas intensitas sedang per minggu, dibagi menjadi 3-5 sesi. Olahraga terbukti dapat mengurangi kandungan lemak di hati dan memperbaiki sensitivitas insulin, bahkan pada beberapa kasus tanpa disertai penurunan berat badan yang signifikan.

Meskipun efektivitas intervensi gaya hidup ini telah terbukti kuat dalam berbagai studi, tantangan terbesar dalam praktik klinis adalah mempertahankan kepatuhan pasien dalam jangka panjang. Peran dokter umum sangat penting tidak hanya dalam memberikan rekomendasi, tetapi juga dalam memberikan edukasi yang berkelanjutan, menetapkan target yang realistis bersama pasien, memotivasi, serta membantu pasien mengidentifikasi dan mengatasi hambatan untuk mencapai dan mempertahankan perubahan gaya hidup.Tabel 2: Rekomendasi Intervensi Gaya Hidup Utama pada MASLD/NAFLD

• Pilihan Farmakoterapi Berbasis Bukti PubMed (Fokus: Dosis Obat Fatty Liver)
  Penting untuk ditekankan bahwa hingga saat ini (berdasarkan data snippets), belum ada obat yang disetujui secara spesifik oleh badan regulator besar (seperti FDA atau EMA) hanya untuk indikasi pengobatan MASH/NASH. Penggunaan farmakoterapi umumnya dipertimbangkan untuk pasien dengan MASH/NASH yang telah dikonfirmasi melalui biopsi hati dan menunjukkan adanya fibrosis yang signifikan (minimal stadium F2), terutama jika disertai komorbiditas seperti T2DM, dan setelah upaya modifikasi gaya hidup dinilai kurang optimal. Keputusan memulai terapi ini biasanya berada di ranah spesialis. Namun, dokter umum perlu mengetahui opsi yang ada, indikasi, dan dosisnya berdasarkan bukti ilmiah.

• Pioglitazone:

• Mekanisme: Merupakan agonis Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPAR-γ), yang berperan dalam regulasi metabolisme glukosa dan lipid, serta meningkatkan sensitivitas insulin.

• Indikasi (berdasarkan bukti snippets): Dipertimbangkan untuk pasien dengan MASH/NASH terkonfirmasi biopsi, khususnya yang disertai prediabetes atau T2DM. Beberapa pedoman mengizinkan penggunaan off-label pada kasus tertentu.

• Dosis Obat Fatty Liver (Pioglitazone): Dosis yang paling sering diteliti dan menunjukkan efikasi dalam perbaikan histologi (steatosis, inflamasi, ballooning) dalam uji klinis yang terindeks PubMed adalah 30 mg per hari atau 45 mg per hari. Sebuah studi juga melaporkan perbaikan indeks NAFLD pada pasien T2DM dengan dosis lebih rendah (15-45 mg/hari).

• Efikasi: Terbukti memperbaiki skor aktivitas NAFLD (NAS) dan menyebabkan resolusi MASH/NASH. Studi jangka panjang (18-36 bulan) pada pasien dengan prediabetes/T2DM juga menunjukkan potensi perbaikan pada stadium fibrosis. Pioglitazone juga memperbaiki parameter metabolik seperti kontrol glikemik dan sensitivitas insulin.

• Efek Samping: Efek samping yang paling umum dilaporkan dalam studi adalah peningkatan berat badan. Perlu diwaspadai juga potensi risiko lain yang terkait dengan golongan thiazolidinedione (TZD) seperti retensi cairan, edema, dan risiko fraktur (meskipun tidak dirinci dalam snippets).

• Vitamin E (α-tocopherol):

• Mekanisme: Sebagai antioksidan poten, vitamin E bekerja melawan stres oksidatif, yang diyakini memainkan peran kunci dalam progresi dari steatosis sederhana menjadi MASH/NASH.

• Indikasi (berdasarkan bukti snippets): Direkomendasikan untuk pasien dewasa dengan MASH/NASH terkonfirmasi biopsi, yang tidak menderita diabetes melitus.

• Dosis Obat Fatty Liver (Vitamin E): Dosis yang terbukti efektif dalam uji klinis kunci (studi PIVENS) adalah 800 IU per hari (dalam bentuk RRR-α-tocopherol). Studi lain ada yang menggunakan 1000 IU/hari (kombinasi dengan Vitamin C) atau 400 IU dua kali sehari (total 800 IU/hari) dalam kombinasi dengan pioglitazone.

• Efikasi: Studi PIVENS menunjukkan superioritas vitamin E 800 IU/hari dibandingkan plasebo dalam mencapai perbaikan histologis MASH/NASH pada orang dewasa non-diabetik. Meta-analisis juga mendukung efikasi vitamin E dalam memperbaiki LFT (ALT, AST), skor NAS, dan fibrosis. Studi pada pasien HIV-monoinfected dengan NASH juga menunjukkan perbaikan parameter terkait.

• Efek Samping: Umumnya ditoleransi dengan baik pada dosis yang digunakan dalam studi. Keamanan penggunaan jangka panjang perlu menjadi perhatian (tidak dibahas detail dalam snippets).

• Obat Lain: Berdasarkan rangkuman pedoman dalam snippets, obat-obatan seperti Metformin, asam lemak tak jenuh ganda (PUFA/omega-3), Ursodeoxycholic Acid (UDCA), dan Pentoxifylline umumnya tidak direkomendasikan sebagai terapi spesifik untuk memperbaiki histologi MASH/NASH karena bukti efikasi yang tidak konsisten atau tidak cukup. Agonis GLP-1 (seperti liraglutide, semaglutide) menunjukkan potensi, terutama pada pasien dengan T2DM/obesitas, namun bukti masih berkembang. Statin sangat penting untuk manajemen dislipidemia pada pasien MASLD/NAFLD guna menurunkan risiko kardiovaskular dan aman digunakan, namun tidak diindikasikan sebagai terapi untuk MASH/NASH itu sendiri.

Pilihan farmakoterapi yang tersedia saat ini sangat terbatas dan sangat spesifik, tergantung pada ada tidaknya diabetes dan konfirmasi MASH/NASH melalui biopsi. Dokter umum perlu mengetahui indikasi, dosis berdasarkan bukti ilmiah (seperti yang dirangkum dari PubMed), dan menyadari bahwa inisiasi terapi ini umumnya dilakukan oleh spesialis setelah diagnosis histologis ditegakkan.Tabel 3: Farmakoterapi Fatty Liver/NASH Berbasis Bukti PubMed

• Manajemen Penyakit Penyerta (Komorbiditas) Karena MASLD/NAFLD merupakan bagian dari penyakit metabolik sistemik dan risiko kardiovaskular (CVD) adalah penyebab utama kematian pada pasien ini , pengelolaan komorbiditas menjadi sangat krusial. Pendekatan holistik yang menargetkan semua faktor risiko metabolik adalah esensial dalam perawatan pasien MASLD/NAFLD di layanan primer.

• Diabetes Melitus Tipe 2: Terdapat hubungan dua arah yang kuat; MASLD/NAFLD meningkatkan risiko T2DM hingga 2-3 kali lipat, dan T2DM mempercepat progresi fibrosis hati pada pasien MASLD/NAFLD. Kontrol glikemik yang optimal sangat penting. Obat antidiabetes seperti Pioglitazone atau agonis GLP-1 mungkin memberikan manfaat ganda. Semua pasien MASLD/NAFLD harus diskrining secara berkala untuk prediabetes/T2DM.

• Hipertensi: Sangat prevalen pada pasien MASLD/NAFLD (40-70%), dan MASLD/NAFLD sendiri meningkatkan risiko terjadinya hipertensi. Tekanan darah harus dikontrol secara ketat sesuai target standar (misalnya <140/90 mmHg, atau <130/80 mmHg jika ada T2DM atau penyakit ginjal kronis).

• Dislipidemia: Mayoritas pasien MASLD/NAFLD (69-83%) memiliki dislipidemia, seringkali dalam bentuk dislipidemia aterogenik (Trigliserida ↑, HDL ↓, partikel LDL kecil dan padat ↑). Manajemen lipid yang agresif diperlukan untuk mengurangi risiko CVD. Statin merupakan terapi lini pertama, efektif, dan aman digunakan pada pasien MASLD/NAFLD. Target terapi lipid harus disesuaikan dengan profil risiko CVD pasien secara keseluruhan. Terapi tambahan seperti asam lemak omega-3 atau fibrat dapat dipertimbangkan jika diperlukan.

• Obesitas: Penurunan dan pemeliharaan berat badan ideal adalah target utama melalui intervensi gaya hidup. Bedah bariatrik dapat menjadi pilihan pada kasus obesitas morbid (IMT >40, atau >35 dengan komorbiditas signifikan) dan terbukti efektif memperbaiki histologi hati, namun bukan merupakan terapi primer untuk MASH/NASH.

Kesimpulan: Poin Penting untuk Praktik Sehari-hari Dokter Umum

Manajemen penyakit perlemakan hati (MASLD/NAFLD) di layanan primer memerlukan pendekatan yang terstruktur dan holistik. Berikut adalah poin-poin kunci untuk praktik sehari-hari:

1. Alur Diagnosis: Curigai MASLD/NAFLD pada pasien dengan faktor risiko metabolik (obesitas, T2DM, dislipidemia, hipertensi). Konfirmasi adanya steatosis hati, umumnya melalui USG abdomen. Langkah krusial berikutnya adalah melakukan stratifikasi risiko fibrosis menggunakan skor non-invasif seperti FIB-4 atau NFS.

2. Triase Pasien: Gunakan cut-off skor FIB-4 (<1.3) dan NFS (<-1.455) untuk mengidentifikasi pasien berisiko rendah yang dapat dikelola di layanan primer dengan fokus pada modifikasi gaya hidup dan kontrol komorbiditas. Pasien dengan skor intermediate (FIB-4 1.3-2.67; NFS -1.455-0.676) atau tinggi (FIB-4 >2.67; NFS >0.676) memerlukan evaluasi lebih lanjut atau rujukan ke spesialis.

3. Fokus Tatalaksana: Intervensi gaya hidup (target penurunan BB 7-10%, diet Mediterania/hipokalori, olahraga >150 menit/minggu) adalah fondasi terapi untuk semua pasien. Manajemen agresif terhadap komorbiditas metabolik (T2DM, hipertensi, dislipidemia) sangat penting untuk mengurangi risiko kardiovaskular, yang merupakan penyebab kematian utama.

4. Farmakoterapi Terbatas: Pilihan obat saat ini terbatas pada Pioglitazone (30-45 mg/hari untuk MASH/NASH + Prediabetes/T2DM) dan Vitamin E (800 IU/hari untuk MASH/NASH non-DM), yang umumnya diinisiasi oleh spesialis setelah konfirmasi biopsi.

5. Edukasi dan Kolaborasi: Edukasi pasien mengenai kondisi mereka, pentingnya kepatuhan gaya hidup, dan manajemen komorbiditas sangat vital untuk keberhasilan terapi jangka panjang. Kenali kapan harus merujuk pasien ke spesialis (risiko fibrosis intermediate/tinggi, kecurigaan sirosis, diagnosis tidak pasti) untuk memastikan penanganan yang optimal.

Dengan pendekatan yang tepat dan berbasis bukti, dokter umum dapat memainkan peran sentral dalam mendeteksi dini, mengelola, dan mengurangi beban penyakit perlemakan hati serta komplikasinya di Indonesia.

Referensi :

1. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35287643/

2. 2019 Global NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta ..., diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34890795/

3. Non-alcoholic fatty liver disease: Definition and subtypes - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10029964/

4. Metabolic-associated fatty liver disease: a selective review of pathogenesis, diagnostic approaches, and therapeutic strategies, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10845138/

5. Nonalcoholic fatty liver disease: Definitions, risk factors, and workup - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6499283/

6. Fatty Liver - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 16, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441992/

7. From NAFLD to MAFLD: Definition, Pathophysiological Basis and ..., diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10046146/

8. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver ..., diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6092580/

9. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Clinical Features and Pathogenesis - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5335683/

10. A comparison of NAFLD and MAFLD diagnostic criteria in contemporary urban healthy adults in China: a cross-sectional study, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9675196/

11. Steatotic liver disease - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39488409/

12. Metabolic-associated fatty liver disease: a selective review of pathogenesis, diagnostic approaches, and therapeutic strategies - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38323033/

13. Association of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease with kidney disease - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35013596/

14. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32278004/

15. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) for Primary Care Providers: Beyond the Liver - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33302841/

16. Nonalcoholic steatohepatitis: A comprehensive updated review of risk factors, symptoms, and treatment - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11059522/

17. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36626630/

18. Global Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Updated Review Meta-Analysis comprising a Population of 78 million from 38 Countries - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39094335/

19. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35798021/

20. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10029957/

21. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and the related risk factors among healthy adults: A cross-sectional study in Chongqing, China - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10108879/

22. Global incidence of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis ... - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37040843/

23. Non-alcohol fatty liver disease in Asia: Prevention and planning - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4491908/

24. Non-alcoholic fatty liver disease among people living with HIV on long-term antiretroviral therapy in Indonesia: Prevalence and related factors - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11660071/

25. Prevalence and Profile of Fibrosis in Diabetic Patients with Non ..., diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28790222/

26. Non-alcoholic fatty liver disease among people living with HIV on long-term antiretroviral therapy in Indonesia: Prevalence and related factors - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39713267/?utm_source=SimplePie&utm_medium=rss&utm_campaign=pubmed-2&utm_content=12KS9FYSUmvbjutbDf0X9IL7zkEUdEjxieyNYIQ6v13Ojt0QDB&fc=20220816103459&ff=20241224012326&v=2.18.0.post9+e462414

27. Development of non-alcoholic fatty liver disease scoring system among adult medical check-up patients: a large cross-sectional and prospective validation study - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25960672/

28. Recent Epidemiology and Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver ..., diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8987457/

29. Risk factors in nonalcoholic fatty liver disease - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10029944/

30. Risk factors of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164853/

31. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7001557/

32. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Comorbidities: Pathophysiological Links, Diagnosis, and Therapeutic Management - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8069361/

33. Management of Dyslipidemia in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9236990/

34. Non-alcoholic fatty liver disease in diabetes: When to refer to the hepatologist? - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8472504/

35. Comorbidities and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Chicken, the Egg, or Both? - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6411365/

36. A systematic review on factors associated with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) among adolescents - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739647/

37. Risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in lean body mass population: A systematic review and meta-analysis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34816009/

38. Nonalcoholic Fatty Liver - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 16, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541033/

39. Management of Cardiovascular Risk in the Non-alcoholic Fatty Liver Disease Setting - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11131151/

40. Nonalcoholic fatty liver disease: A clinical approach and review - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2659893/

41. Clinical Care Pathway for the Risk Stratification and Management of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8819923/

42. Clinical Manifestations and Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5831064/

43. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interface Between Primary Care and Hepatology Clinics, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7109341/

44. Liver Function Tests - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 16, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482489/

45. Non-alcoholic fatty liver disease: leading the fight in primary care - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9512439/

46. Quality Standards for the Management of NAFLD: Consensus Recommendations from the British Association for the Study of the Liver (BASL) and British Society of Gastroenterology (BSG) NAFLD Special Interest Group, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7614852/

47. Assessment and management of comorbidities (including cardiovascular disease) in patients with nonalcoholic fatty liver disease - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6499273/

48. A Review of Western and Traditional Chinese Medical Approaches to Managing Nonalcoholic Fatty Liver Disease, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5107852/

49. USE OF THE FIB4 INDEX FOR NON-INVASIVE EVALUATION OF FIBROSIS IN NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3079239/

50. Screening strategy for non-alcoholic fatty liver disease - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10029948/

51. Practice guidance documents for the diagnosis and management of ..., diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10598308/

52. Diagnosis of NAFLD - Non-Alcoholic Fatty Liver Disease - NCBI Bookshelf, diakses April 16, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK384715/

53. Ultrasound-based techniques for the diagnosis of liver steatosis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31686762/

54. Liver fat imaging—a clinical overview of ultrasound, CT, and MR imaging - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6223150/

55. Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis: A prospective study - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6136148/

56. Ultrasound-based techniques for the diagnosis of liver steatosis - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6824276/

57. Ultrasound Methods for the Assessment of Liver Steatosis: A Critical Appraisal - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9600709/

58. Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis: a prospective study - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19846234/

59. Identifying Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care: How and for What Benefit? - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10298910/

60. Comparison of Guidelines for the Screening, Diagnosis, and Noninvasive Assessment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10483000/

61. Identifying Patients at Risk for Fibrosis in a Primary Care NAFLD Cohort - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8782936/

62. A practical clinical approach to liver fibrosis - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6301869/

63. Prognostic accuracy of FIB‐4, NAFLD fibrosis score and APRI for NAFLD‐related events: A systematic review, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7898346/

64. FIB-4 First in the Diagnostic Algorithm of Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease in the Era of the Global Metabodemic, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7917687/

65. FIB‑4 index and NAFLD fibrosis score are useful indicators for screening high‑risk groups of non‑viral hepatocellular carcinoma, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10502796/

66. Accuracy of Noninvasive Fibrosis Scores to Detect Advanced Fibrosis in Patients With Type-2 Diabetes With Biopsy-proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168133/

67. The nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) fibrosis score, cardiovascular risk stratification and a strategy for secondary prevention with ezetimibe - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6139264/

68. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Fibrosis Score and Cognitive Function in Middle-Aged Adults: The Framingham Study - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6736704/

69. Non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score is a useful index for predicting all-cause mortality in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10497776/

70. a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17393509/

71. Diagnostic performance of the fibrosis-4 index and the NAFLD fibrosis score for screening at-risk individuals in a health check-up setting, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10519473/

72. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to treatment - PMC, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4173737/

73. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27322798/

74. Response to Pioglitazone in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29223443/

75. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20427778/

76. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14752837/

77. Pioglitazone versus Vitamin E versus Placebo for the Treatment of Nondiabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis: PIVENS Trial Design - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2929909/

78. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18718471/

79. Concentration-dependent response to pioglitazone in nonalcoholic steatohepatitis, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28470881/

80. Pioglitazone even at low dosage improves NAFLD in type 2 diabetes: clinical and pathophysiological insights from a subgroup of the TOSCA.IT randomised trial - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34311022/

81. Pioglitazone on nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis of 15 RCTs - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9678615/

82. Vitamin E and Non-alcoholic Fatty Liver Disease - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4984672/

83. The efficacy of vitamin E in reducing non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7724271/

84. Vitamin E and nonalcoholic fatty liver disease - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23075940/

85. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12883485/

86. Vitamin E is an effective treatment for nonalcoholic steatohepatitis in HIV mono-infected patients - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31651429/

87. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14638353/

88. Role of Vitamin E for Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31332029/

89. The efficacy of vitamin E in reducing non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33335561/

90. Nonalcoholic fatty liver disease and non-liver comorbidities - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10029963/

91. NAFLD and cardiovascular diseases: a clinical review - PMC - PubMed Central, diakses April 16, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8238775/

92. Non-alcoholic fatty liver disease: A patient guideline - PubMed, diakses April 16, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34693236/