Internal Medicine

Berurusan dengan Grapefruit Juice: Si Biang Interaksi Obat

Admin Dokter post

Nov 17, 2017

Oleh: Sarmoko, MSc. Apt

Saat membaca textbook tentang interaksi obat, agen yang satu ini memang sering muncul dan sangat populer.

Grapefruit, dilihat dari namanya, kita akan mudah tertipu dengan terjemahan buah anggur, tapi ternyata bukan. Agen ini ternyata banyak berinteraksi dengan obat-obatan yang sering diresepkan atau obat untuk penangangan kasus-kasus penting sehingga perlu diwaspadai baik oleh dokter maupun pasien. Apakah sebenarnya grapefruit dan obat-obat apa saja yang berinteraksi dengannya?

Grapefruit, bukanlah buah anggur

Grapefruit ternyata adalah buah jeruk, lebih tepatnya jeruk limau gedang (terjemahan dari Wikipedia), atau beberapa literatur menyepadankan dengan jeruk bali. Jeruk ini adalah hasil hibrid dari jeruk manis dan jeruk bali (atau Pomelo).

Buah ini rasanya masam-manis ada rasa sedikit pahit, bentuknya lebih besar dari jeruk biasa dan bulir juga besar. Ketika di pohon, buah jeruk ini bentuknya menggerombol (cluster) seperti anggur, dari sinilah muncul nama grapefruit.

Buah ini diketahui memiliki berbagai manfaat, yaitu sumber vitamin C yang bagus dan sering digunakan untuk diet penurun berat badan. Pada studi interaksi obat, dari berbagai varietas jeruk yang ada, grapefruit inilah yang paling intensif diteliti.

Grapefruit: tidak selalu aman minum obat dengan jus buah ini

Beres dengan namanya yang membingungkan, masalah berikutnya adalah banyak obat-obatan yang berinteraksi dengan jus grapefruit. Dari database Lexicomp 2017, tercatat sebanyak 156 obat yang bisa berinteraksi dengan jus grapefruit, terbagi dalam 5 peringkat: A, B, C, D, X. Tapi tenang, tidak semua saya bahas dan yang didiskusikan di sini adalah peringkat X yang artinya data menunjukkan bahwa agen yang ditentukan dapat berinteraksi satu sama lain secara klinis.

Penggunaan bersama agen ini memiliki risiko lebih besar daripada manfaatnya. Grapefruit umumnya dianggap kontraindikasi sehingga disarankan dihindari penggunaan bersama obat-obatan yang akan dibahas berikut.

Ada apa dengan jeruk bali sehingga sedemikian banyak berinteraksi dengan obat-obatan?

Hal ini karena kandungan senyawa kimia yang terkandung di dalamnya diketahui adalah penghambat poten enzim pemetabolisme CYP3A4, terletak di sel epitel (enterosit) yang melapisi usus halus dan usus besar, dan di sel parenkim hati (hepatosit). Sedangkan kita ketahui bahwa hampir separuh obat-obatan di pasaran dimetabolisme lewat jalur ini.

Dampak dari penghambatan CYP3A4 oleh senyawa pada grapefruit akan meningkatkan bioavaibilitas dari obat-obatan yang berinteraksi dengannya, sehingga kadar obat dalam meningkat dan bisa menimbulkan efek samping yang bahkan fatal.

Bagaimana mekanisme interaksi grapefruit dengan obat-obatan?

Senyawa penting pada grapefruit yang diketahui terlibat dalam interaksi obat adalah furanokumarin. Senyawa ini dimetabolisme oleh CYP3A4 menjadi zat antara reaktif yang terikat secara kovalen ke tempat aktif enzim, menyebabkan inaktivasi ireversibel. Akibatnya, aktivitas CYP3A4 di usus kecil terganggu sampai dibentuknya enzim ini lagi.

Mekanisme ini menjelaskan efek klinis penting pada farmakokinetik obat, khususnya konsentrasi plasma puncak (Cmax) dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC).
Perlu diingat bahwa furanokumarin adalah kandungan alami buah, sehingga semua bentuk baik jus segar, jus konsentrat, maupun buah segar berpotensi mengurangi aktivitas CYP3A4.

Satu jeruk utuh atau 200 mL jus grapefruit cukup untuk menyebabkan konsentrasi obat sistemik yang meningkat secara klinis dan efek samping yang merugikan.

Untuk varietas jeruk yang lain, tergantung ada tidaknya kandungan senyawa furanokumarin. Seville oranges, (sering digunakan sebagai selai), lime (limau) dan jeruk bali menghasilkan interaksi serupa. Untuk varietas jeruk manis seperti navel atau valencia, tidak menghasilkan interaksi karena tidak mengandung furanokumarin.

Apa saja obat-obatan yang berinteraksi dengan jus jeruk bali yang signifikan secara klinis?

Obat-obatan tersebut ada banyak dari obat-obat lama, tapi tidak kalah juga dengan obat-obat yang baru. Pada rentang tahun 2008 dan 2012, jumlah obat yang berpotensi untuk berinteraksi dengan grapefruit dan menyebabkan efek samping yang serius (misal torsade de pointes, rhabdomyolysis, myelotoxicity, depresi pernapasan, perdarahan gastrointestinal, nefrotoksisitas) telah meningkat dari 17 menjadi 43, mewakili rata-rata tingkat kenaikan melebihi 6 obat per tahun. Kenaikan ini adalah karena obat baru atau formulasi baru.

Interaksi grapefruit dengan simvastatin dan lovastatin

Kedua obat adalah termasuk dalam kelas HMG-KoA reduktase atau lebih dikenal dengan golongan statin. Efek merugikan dari golongan statin adalah cedera otot (dari tingkat yang rendah sampai yang parah, rhabdomyolisis). AUC simvastatin dan asam simvastatin (metabolit) meningkat rata-rata masing-masing 16 dan 7 kali lipat, dengan pemberian jus grapefruit konsentrat tinggi 200 mL dua kali sehari dan simvastatin (1).

Interaksi antara jus grapefruit dan simvastatin berlangsung selama 3 sampai 7 hari setelah pemberian simvastatin 40 mg dan 200 mL jus grapefruit konsentrat tinggi tiga kali sehari selama tiga hari (2).

Pada leaflet obat simvastatin, juga menganjurkan agar pasien yang menerima simvastatin harus menghindari penggunaan jus grapefruit.

Mengapa hanya menyebutkan dua contoh obat tidak men-generalisir semua anggota statin sekalian? Tidak bisa, sifat interaksi adalah spesifik obat, bukan golongan obat, karena pada kenyataannya, tingkat metabolisme lewat CYP3A4 antar-anggota adalah berbeda-beda.

Dalam kasus statin ini, simvastatin dan lovastatin adalah dimetabolisme secara ekstensif lewat CYP3A4. Sedangkan fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, dan rosuvastatin (3) semuanya tampak sangat berisiko rendah untuk interaksi klinis yang signifikan dengan jus grapefruit konsentrat tinggi.

Interaksi grapefruit dengan felodipin dan nifedipin

Laporan pertama interaksi jus grapefruit dengan obat-obatan dipublikasikan pada tahun 1991 di jurnal The Lancet dengan judul "Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine"(4).

Pada penelitian ini subjek yang meminum felodipine 5 mg dengan jus grapefruit, bioavaibilitas obat meningkat pada kisaran 1,6 â€“ 4,7 kali lipat dibandingkan dengan subjek yang meminum obat dengan air putih. Tekanan darah diastolik lebih rendah dan detak jantung lebih tinggi juga diamati pada subjek dengan jus grapefruit dibandingkan dengan air. Efek samping vasodilatasi juga lebih sering terjadi.

Ini adalah contoh obat-obatan yang bisa berinteraksi dengan jus grapefruit. Ada sebuah artikel bagus memuat daftar interaksi, tingkat keparahan, potensi interaksi, dan pengatasan/alternatifnya dibahas di artikel jurnal berikut (5).

Grapefruit, meskipun merupakan buah alami yang jaya vitamin, ternyata bisa menimbulkan interaksi obat yang berdampak klinis. Penting bagi dokter untuk mengedukasi pasien tentang informasi ini.

Semoga Bermanfaat^^