Penatalaksanaan Hiperemesis Gravidarum Trimester Pertama: Panduan Praktis untuk Dokter Umum (Fokus pada Diagnosis dan Terapi Hiperemesis Gravidarum serta Dosis Obat)

1. Pendahuluan: Membedakan Mual Muntah Kehamilan Biasa (NVP) dan Hiperemesis Gravidarum (HG)

Mual dan muntah selama kehamilan (Nausea and Vomiting of Pregnancy/NVP) merupakan keluhan yang sangat umum, dialami oleh hingga 70-90% wanita hamil, terutama pada trimester pertama. Meskipun sering disebut "morning sickness", gejala NVP seringkali berlangsung sepanjang hari. Namun, penting bagi dokter umum untuk membedakan NVP fisiologis dari kondisi patologis yang lebih parah, yaitu Hiperemesis Gravidarum (HG).

HG didefinisikan sebagai bentuk mual dan muntah yang parah dan intractable (sulit diatasi) selama kehamilan, yang berada pada ujung spektrum terberat dari NVP. Kondisi ini bukan sekadar ketidaknyamanan biasa, melainkan dapat menyebabkan konsekuensi serius seperti dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit, penurunan berat badan signifikan (>5% berat badan pra-kehamilan), ketonuria, dan defisiensi nutrisi.

Prevalensi HG dilaporkan berkisar antara 0.3% hingga 3.6% dari kehamilan, bervariasi tergantung pada kriteria diagnostik yang digunakan dan populasi etnis yang diteliti. Meskipun jarang menyebabkan mortalitas langsung pada era modern, HG merupakan penyebab morbiditas maternal yang signifikan dan menjadi alasan umum hospitalisasi pada paruh pertama kehamilan. Dampaknya meluas pada kualitas hidup ibu, menimbulkan beban psikologis, sosial, dan finansial, serta berpotensi menimbulkan komplikasi pada ibu dan janin jika tidak ditangani secara adekuat.

Pengenalan dini HG dan intervensi yang tepat waktu sangat krusial. Penatalaksanaan yang dimulai pada tahap awal dapat mencegah perburukan gejala, mengurangi kebutuhan rawat inap, dan meminimalisir risiko komplikasi jangka pendek maupun panjang. Artikel ini bertujuan memberikan panduan praktis berbasis bukti dari literatur terindeks PubMed bagi dokter umum, khususnya yang berusia 25-35 tahun, mengenai diagnosis dan terapi Hiperemesis Gravidarum pada trimester pertama, termasuk informasi mengenai dosis obat Hiperemesis Gravidarum.

Gambar 1. Hubungan Nausea Vomiting Pregnancy (NVP0 dan Hiperemesis gravidarum

2. Memahami Hiperemesis Gravidarum: Etiologi Multifaktorial dan Faktor Risiko

Penyebab pasti HG hingga kini belum sepenuhnya terungkap dan diyakini bersifat multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks antara faktor hormonal, genetik, gastrointestinal, imunologis, metabolik, dan psikososial.

Peran Hormonal dan Faktor Plasenta:

Perubahan hormonal drastis pada awal kehamilan telah lama diduga berperan.

• Growth Differentiation Factor 15 (GDF15): Penelitian terkini menunjuk GDF15 sebagai kandidat utama. Hormon ini diproduksi dalam jumlah besar oleh unit feto-plasenta dan bekerja pada reseptor GFRAL di area postrema batang otak, pusat yang mengatur mual dan muntah. Kadar GDF15 yang lebih tinggi dalam darah ibu terbukti berhubungan dengan muntah dan HG. Menariknya, risiko HG tidak hanya ditentukan oleh kadar GDF15 yang tinggi dari janin, tetapi juga oleh sensitivitas ibu terhadap hormon tersebut. Wanita dengan kadar GDF15 alami yang rendah sebelum hamil cenderung lebih sensitif dan berisiko lebih tinggi mengalami HG saat terpapar GDF15 plasenta. Sebaliknya, wanita dengan kondisi seperti β-thalassemia yang memiliki kadar GDF15 kronis tinggi sebelum hamil, melaporkan tingkat mual muntah kehamilan yang sangat rendah, menunjukkan kemungkinan adanya desensitisasi. Penemuan ini menggeser paradigma dari fokus eksklusif pada faktor maternal ke interaksi kompleks antara janin dan ibu, serta membuka potensi target terapi baru di masa depan yang berfokus pada jalur GDF15-GFRAL.

• Human Chorionic Gonadotropin (hCG): Secara historis, hCG dianggap sebagai penyebab utama karena puncaknya di trimester pertama bersamaan dengan puncak gejala NVP/HG, dan kadarnya lebih tinggi pada kondisi seperti kehamilan multipel atau mola hidatidosa yang sering disertai HG. Namun, penelitian lebih lanjut menunjukkan hasil yang inkonsisten; tidak semua studi menemukan korelasi kuat antara kadar hCG serum dengan keparahan HG.

• Estrogen dan Progesteron: Estrogen juga diduga berkontribusi, mengingat mual adalah efek samping obat yang mengandung estrogen, dan polanya selama kehamilan sejalan dengan NVP. Progesteron dapat memengaruhi motilitas gastrointestinal, namun kadarnya tertinggi di trimester ketiga saat HG biasanya sudah mereda. Meskipun demikian, varian gen reseptor progesteron (PGR) telah dikaitkan dengan HG.

Faktor Risiko yang Perlu Diidentifikasi:

Dokter umum perlu mewaspadai beberapa faktor risiko yang meningkatkan kemungkinan seorang wanita mengalami HG:

• Riwayat HG pada kehamilan sebelumnya: Ini adalah prediktor terkuat. Risiko rekurensi sangat tinggi.

• Kehamilan Multipel (kembar): Peningkatan massa plasenta dan kadar hormon.

• Penyakit Trofoblas Gestasional (Mola Hidatidosa): Juga terkait dengan kadar hCG yang sangat tinggi.

• Usia Maternal Muda: Wanita berusia lebih muda (<20 atau <25 tahun) memiliki risiko lebih tinggi.

• Primigravida/Nullipara: Kehamilan pertama seringkali lebih berisiko.

• Janin Perempuan: Beberapa studi menunjukkan asosiasi dengan janin perempuan.

• Indeks Massa Tubuh (IMT/BMI) Pra-kehamilan: Risiko HG meningkat pada wanita dengan BMI rendah (underweight, <18.5 kg/m²) maupun BMI tinggi (overweight 25-29.9 kg/m² atau obesitas ≥30 kg/m²) dibandingkan dengan BMI normal. Hal ini menunjukkan mekanisme yang mungkin berbeda; pada BMI rendah mungkin terjadi respons berlebihan terhadap peningkatan hormon awal kehamilan, sementara pada BMI tinggi mungkin terkait faktor jaringan adiposa atau leptin.

• Riwayat Keluarga dengan HG: Adanya ibu atau saudara perempuan dengan riwayat HG meningkatkan risiko secara signifikan, menunjuk pada komponen genetik.

• Faktor Genetik: Varian pada gen GDF15, IGFBP7, dan PGR telah diidentifikasi berhubungan dengan peningkatan risiko HG.

• Kondisi Medis Lain: Riwayat disfungsi tiroid, diabetes tipe 1, hiperkolesterolemia , atau riwayat mual/muntah akibat motion sickness, migrain, atau penggunaan obat mengandung estrogen. Infeksi Helicobacter pylori juga diduga berperan pada beberapa kasus, meskipun datanya tidak konsisten.

3. Diagnosis Hiperemesis Gravidarum di Layanan Primer

Diagnosis dan Terapi Hiperemesis Gravidarum dimulai dengan penegakan diagnosis yang tepat. HG merupakan diagnosis klinis , yang seringkali ditegakkan setelah menyingkirkan penyebab mual dan muntah lainnya (diagnosis eksklusi).

Kriteria Diagnostik:

Meskipun belum ada konsensus universal absolut , kriteria diagnosis yang paling banyak diterima saat ini adalah definisi Windsor (2021). Kriteria ini mencakup:

1. Onset gejala pada awal kehamilan (sebelum usia kehamilan 16 minggu).

2. Adanya mual dan/atau muntah, di mana setidaknya salah satunya bersifat parah.

3. Ketidakmampuan untuk makan dan/atau minum secara normal.

4. Gejala sangat membatasi aktivitas kehidupan sehari-hari.

5. Tanda-tanda dehidrasi dianggap sebagai fitur kontributif (pendukung), bukan wajib.

Kriteria lain yang sering digunakan dan relevan secara klinis adalah penurunan berat badan lebih dari 5% dibandingkan berat badan pra-kehamilan. Penting untuk dicatat, kriteria historis seperti kriteria Fairweather (1968) yang mencakup ketonuria kini dianggap kurang relevan. Bukti ilmiah terbaru menunjukkan bahwa ketonuria tidak berkorelasi baik dengan keparahan HG dan tidak lagi menjadi syarat wajib untuk diagnosis atau kelayakan terapi. Fokus utama diagnosis harus pada gambaran klinis pasien, status hidrasi, dan kemampuan asupan oral, bukan semata-mata pada hasil tes strip urin.

Pendekatan Diagnostik:

• Anamnesis Mendalam:

• Onset dan Durasi: Kapan gejala mulai? (Tipikal 5-6 minggu, hampir selalu <9-16 minggu ). Onset setelah 9-10 minggu gestasi harus meningkatkan kecurigaan terhadap diagnosis banding.

• Frekuensi dan Keparahan: Berapa kali mual/muntah dalam 24 jam? (misal, >3 kali muntah/hari ). Apakah mengganggu tidur atau aktivitas? Gunakan skor PUQE (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis) jika familiar untuk objektivikasi.

• Asupan Oral: Mampu makan/minum apa saja? Berapa banyak?

• Penurunan Berat Badan: Tanyakan berat badan sebelum hamil dan saat ini.

• Gejala Penyerta (Red Flags): Apakah ada nyeri perut hebat, demam, sakit kepala parah, gangguan penglihatan, perdarahan pervaginam, sesak napas, nyeri dada, atau perubahan status mental? Gejala-gejala ini mengarahkan ke diagnosis selain HG.

• Faktor Risiko: Gali riwayat HG sebelumnya, kehamilan kembar, penyakit mola, riwayat medis relevan.

• Pemeriksaan Fisik Komprehensif:

• Tanda Vital: Takikardia, hipotensi (terutama ortostatik).

• Status Hidrasi: Turgor kulit menurun, membran mukosa kering, mata cekung, capillary refill time memanjang.

• Berat Badan: Ukur berat badan aktual dan hitung persentase penurunan dari berat pra-kehamilan.

• Pemeriksaan Abdomen: Cari nyeri tekan fokal, massa, atau tanda iritasi peritoneal yang mungkin menunjukkan penyebab lain (misal, apendisitis, kolesistitis).

• Pemeriksaan Neurologis: Jika ada keluhan pusing berat, gangguan penglihatan, atau kelemahan.

• Investigasi Awal:

• Urinalisis: Periksa keton (indikator katabolisme, bukan diagnosis) dan berat jenis (indikator konsentrasi urin/hidrasi).

• Pemeriksaan Darah:

• Elektrolit (Na, K, Cl, HCO3): Esensial untuk menilai derajat dehidrasi dan komplikasi metabolik. Hipokalemia, hiponatremia, dan alkalosis metabolik sering ditemukan.

• Fungsi Ginjal (Ureum, Kreatinin): Mendeteksi acute kidney injury (AKI) pra-renal akibat hipovolemia.

• Darah Lengkap (CBC): Peningkatan Hematokrit (Ht) atau Hemoglobin (Hb) dapat menunjukkan hemokonsentrasi. Leukositosis tidak tipikal untuk HG murni dan bisa menandakan infeksi atau inflamasi.

• Ultrasonografi (USG) Obstetri: Merupakan langkah kunci di awal. USG penting untuk:

1. Konfirmasi kehamilan intrauterin dan viabilitas janin.

2. Menentukan usia gestasi secara akurat.

3. Mendeteksi kehamilan multipel atau penyakit trofoblas gestasional (mola hidatidosa), yang keduanya merupakan faktor risiko HG dan memerlukan manajemen spesifik. Penyingkiran kondisi ini melalui USG adalah bagian integral dari proses diagnostik HG.

• Investigasi Tambahan (Berdasarkan Indikasi Klinis):

• Tes Fungsi Tiroid (TSH, Free T4): Hanya jika ada kecurigaan klinis penyakit tiroid (misal, goiter, gejala hipertiroid lain). Tirotoksikosis gestasional transien (akibat stimulasi TSH oleh hCG) dapat terjadi pada HG namun biasanya ringan, self-limiting, dan tidak memerlukan terapi antitiroid.

• Tes Fungsi Hati (ALT, AST, Bilirubin): Dapat meningkat ringan pada 15-50% kasus HG (biasanya <3-5x batas atas normal atau <200 U/L) dan akan membaik dengan rehidrasi. Peningkatan yang signifikan atau disertai ikterus harus dievaluasi lebih lanjut untuk hepatitis, kolestasis, atau penyakit hati lainnya.

• Amilase/Lipase: Jika ada nyeri epigastrium atau kecurigaan pankreatitis.

• Gula Darah Acak/Sewaktu: Untuk menyingkirkan Ketoasidosis Diabetik (KAD).

Diagnosis Banding (Differential Diagnosis):

Sangat penting untuk menyingkirkan kondisi lain yang dapat menyebabkan mual dan muntah hebat pada kehamilan:

• Penyebab Gastrointestinal: Gastroenteritis, penyakit refluks gastroesofageal (GERD), penyakit ulkus peptikum, kolesistitis/kolelitiasis, pankreatitis, hepatitis (viral, autoimun), apendisitis, obstruksi usus, gastroparesis.

• Penyebab Genitourinaria: Pielonefritis, infeksi saluran kemih (ISK), nefrolitiasis (batu ginjal), torsio ovarium.

• Penyebab Metabolik/Endokrin: Ketoasidosis diabetik (KAD), hipertiroidisme (penyakit Graves), hiperparatiroidisme, penyakit Addison.

• Penyebab Neurologis: Migrain, lesi vestibular, peningkatan tekanan intrakranial (misal, pseudotumor serebri).

• Penyebab Terkait Kehamilan Lain: Kehamilan ektopik (biasanya disertai nyeri perut/pelvis, perdarahan, atau sinkop ), acute fatty liver of pregnancy (AFLP) atau sindrom HELLP (biasanya terjadi pada trimester kedua/ketiga dan disertai kelainan lab spesifik serta hipertensi/proteinuria ).

• Lain-lain: Efek samping atau toksisitas obat.

4. Penatalaksanaan Hiperemesis Gravidarum Trimester Pertama: Pendekatan Bertahap

Tujuan utama terapi Hiperemesis Gravidarum adalah mengontrol gejala mual dan muntah, memperbaiki status hidrasi dan nutrisi, mencegah komplikasi maternal dan fetal, serta meningkatkan kualitas hidup pasien. Penatalaksanaan dilakukan secara bertahap (stepwise approach), dimulai dari intervensi non-farmakologis, dilanjutkan dengan terapi farmakologis berjenjang (lini pertama, kedua, ketiga), hingga pertimbangan rawat inap untuk kasus yang berat atau refrakter.

A. Manajemen Awal (Non-Farmakologis dan Suportif)

Sebelum memulai obat-obatan, atau sebagai pendamping terapi farmakologis, intervensi berikut dapat dicoba:

• Edukasi, Konseling, dan Dukungan Psikologis: Berikan pemahaman kepada pasien bahwa HG adalah kondisi medis riil yang dapat dikelola. Validasi keluhan pasien dan berikan dukungan emosional. Stres dapat memperburuk gejala, sehingga anjurkan istirahat yang cukup dan upaya mengurangi stres.

• Modifikasi Diet dan Gaya Hidup:

• Pola Makan: Anjurkan makan dalam porsi kecil namun sering (setiap 1-2 jam) untuk menghindari perut kosong. Pilih makanan yang mudah dicerna, tinggi karbohidrat dan protein, serta rendah lemak dan asam. Makanan ringan seperti biskuit, roti kering, kacang-kacangan, atau produk susu mungkin lebih mudah ditoleransi. Makan makanan kering (seperti crackers) sebelum bangun dari tempat tidur di pagi hari dapat membantu.

• Hindari Pemicu: Identifikasi dan hindari makanan, bau, atau lingkungan tertentu yang memicu mual. Tempat yang hangat dan berbau menyengat sebaiknya dihindari.

• Asupan Cairan: Dorong asupan cairan sedikit-sedikit tapi sering sepanjang hari untuk menjaga hidrasi (target minimal 2 liter jika memungkinkan). Minuman dingin, air putih, kaldu bening, jus buah encer, atau minuman elektrolit dapat dicoba. Pisahkan waktu minum dengan makan (misalnya, minum 30 menit sebelum atau sesudah makan, bukan bersamaan).

• Jahe (Ginger): Dapat digunakan sebagai suplemen. Dosis yang disarankan adalah 250 mg per oral 4 kali sehari atau total 1 gram per hari. Beberapa studi menunjukkan potensi manfaat dalam mengurangi mual dibandingkan plasebo, namun kualitas bukti bervariasi dan tidak selalu konklusif.

• Akupresur: Penekanan pada titik P6 (Nei Guan), yang terletak sekitar tiga jari di bawah lipatan pergelangan tangan di antara dua tendon, dapat dicoba. Gelang akupresur tersedia secara komersial. Bukti efektivitasnya terbatas dan terkadang inkonsisten, terutama untuk HG berat, meskipun beberapa studi menunjukkan manfaat pada gejala ringan hingga sedang. Satu uji klinis acak terkontrol (RCT) pada pasien HG rawat inap menunjukkan bahwa akupresur P6 efektif mengurangi skor mual/muntah dan kebutuhan antiemetik dibandingkan kontrol.

• Vitamin Prenatal: Jika multivitamin prenatal yang mengandung zat besi dicurigai memperburuk mual, sarankan untuk menghentikannya sementara dan menggantinya dengan suplemen asam folat saja (minimal 400 mcg/hari). Vitamin kunyah anak atau membagi dosis vitamin mungkin lebih ditoleransi. Suplementasi besi dapat dilanjutkan setelah trimester pertama atau ketika gejala membaik.

B. Terapi Farmakologis (Obat)

Jika intervensi non-farmakologis tidak memadai, terapi obat dimulai secara bertahap. Berikut adalah ringkasan dosis obat Hiperemesis Gravidarum berdasarkan rekomendasi umum dan bukti yang tersedia:

Tabel 1: Ringkasan Terapi Farmakologis Hiperemesis Gravidarum Trimester Pertama

Catatan: PO=Per Oral, IV=Intravena, IM=Intramuskular, PR=Per Rektal. Dosis dapat bervariasi, sesuaikan dengan respons klinis dan panduan lokal. Kategori keamanan dapat berbeda antar negara.

Poin Penting Terapi Farmakologis:

• Kombinasi Terapi: Jika monoterapi tidak efektif, kombinasi obat dari kelas yang berbeda seringkali diperlukan.

• Keamanan Ondansetron: Meskipun terdapat perdebatan mengenai risiko teratogenik minor pada trimester pertama (terutama celah orofasial), banyak pedoman (termasuk RCOG 2024) masih merekomendasikan ondansetron sebagai pilihan lini kedua atau ketiga yang efektif jika terapi lain gagal. Peningkatan risiko absolutnya sangat kecil dan harus ditimbang terhadap risiko HG yang tidak terkontrol. Komunikasi dan konseling yang jelas mengenai risiko-manfaat dengan pasien sangat penting.

• Metoclopramide: Efektif, namun perhatikan risiko efek samping ekstrapiramidal (EPSE) dan batasan durasi penggunaan untuk meminimalkan risiko tardive dyskinesia maternal. Pemberian IV harus perlahan.

• Kortikosteroid: Merupakan pilihan terakhir untuk kasus refrakter berat karena potensi efek samping maternal dan kemungkinan kecil peningkatan risiko celah orofasial jika digunakan sebelum 10 minggu gestasi.

C. Manajemen Rawat Inap

Indikasi rawat inap meliputi muntah yang persisten meskipun sudah diterapi oral, ketidakmampuan mempertahankan asupan cairan dan nutrisi, tanda-tanda dehidrasi klinis yang signifikan (hipotensi ortostatik, takikardia, turgor buruk), penurunan berat badan >5% dari berat pra-kehamilan, adanya ketidakseimbangan elektrolit atau ketonuria persisten (meskipun bukan satu-satunya indikator), atau adanya komplikasi HG. Pasien HG tingkat II dan III umumnya memerlukan perawatan di rumah sakit.

Algoritma Rawat Inap (Prinsip Utama):

1. Rehidrasi Intravena (IV): Ini adalah prioritas utama. Gunakan cairan isotonik seperti Normal Saline (NaCl 0.9%). Kecepatan infus disesuaikan dengan derajat dehidrasi.

2. Koreksi Elektrolit: Tambahkan Kalium Klorida (KCl) ke dalam infus sesuai kadar kalium serum pasien, karena hipokalemia sering terjadi. Koreksi juga elektrolit lain (Natrium, Magnesium, Kalsium) jika ditemukan abnormalitas. Hindari koreksi hiponatremia yang terlalu cepat untuk mencegah mielinolisis pontin sentral.

3. Suplementasi Thiamine (Vitamin B1): Ini adalah langkah kritis untuk pencegahan Wernicke's Encephalopathy (WE), komplikasi neurologis serius akibat defisiensi thiamine yang dapat dipicu oleh refeeding (pemberian karbohidrat/glukosa) pada kondisi malnutrisi. Berikan thiamine 100 mg IV atau IM sebelum atau bersamaan dengan pemberian infus yang mengandung glukosa/dekstrosa atau sebelum memulai nutrisi parenteral/enteral. Dosis dapat dilanjutkan per oral (100 mg 3x/hari) jika pasien sudah bisa menelan.

4. Terapi Antiemetik Parenteral: Lanjutkan atau mulai terapi antiemetik melalui rute IV, IM, atau rektal sesuai dengan lini terapi yang sesuai (lihat Tabel 1). Kombinasi antiemetik mungkin diperlukan.

5. Pemantauan Ketat: Monitor tanda vital, status hidrasi, balance cairan (input/output), berat badan harian, serta pemeriksaan laboratorium serial (elektrolit, fungsi ginjal, ketonuria).

6. Dukungan Nutrisi: Setelah muntah terkontrol, mulai pemberian makanan per oral secara bertahap, dimulai dari cairan jernih, makanan lunak, hingga diet biasa sesuai toleransi pasien. Jika pasien tidak dapat makan atau minum dalam jangka waktu lama (>5-7 hari) meskipun terapi antiemetik optimal, pertimbangkan dukungan nutrisi artifisial. Nutrisi enteral melalui selang nasogastrik (NGT) atau nasojejunal (NJT) lebih diutamakan daripada nutrisi parenteral total (TPN) karena lebih fisiologis dan risiko komplikasi lebih rendah. TPN hanya diindikasikan sebagai pilihan terakhir pada kasus yang sangat refrakter dan memerlukan pemantauan ketat oleh tim ahli gizi dan dokter spesialis karena risiko infeksi, trombosis, dan gangguan metabolik yang signifikan.

7. Terapi Tambahan: Pertimbangkan pemberian proton pump inhibitor (PPI) atau H2 blocker jika ada kecurigaan GERD yang menyertai. Berikan laksatif jika terjadi konstipasi, terutama pada penggunaan ondansetron.

8. Isolasi dan Lingkungan Tenang: Menempatkan pasien di kamar yang tenang dan membatasi kunjungan dapat membantu mengurangi stimulus mual.

5. Komplikasi dan Prognosis

Meskipun prognosis HG umumnya baik dengan penatalaksanaan modern , kondisi ini dapat menyebabkan berbagai komplikasi jika tidak ditangani secara adekuat atau pada kasus yang sangat berat.

Komplikasi Maternal:

• Jangka Pendek: Komplikasi paling umum adalah dehidrasi berat, ketidakseimbangan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia, alkalosis metabolik), ketosis akibat starvasi, dan penurunan berat badan signifikan. Malnutrisi dapat menyebabkan defisiensi vitamin dan mineral, yang paling berbahaya adalah defisiensi thiamine (B1) yang dapat menyebabkan Wernicke's Encephalopathy (ensefalopati, ataksia, oftalmoplegia) – suatu kondisi neurologis serius yang dapat dicegah dengan suplementasi thiamine. Defisiensi vitamin K juga dapat terjadi, menyebabkan gangguan koagulasi. Komplikasi organ dapat meliputi acute kidney injury (AKI) pra-renal , gangguan fungsi hati ringan (peningkatan transaminase) , dan robekan Mallory-Weiss pada esofagus akibat muntah hebat. Risiko tromboembolisme vena (VTE) juga dapat meningkat akibat dehidrasi dan imobilitas. Selain itu, HG seringkali disertai distres psikologis berat seperti depresi dan ansietas. Pada kasus yang sangat jarang dan ekstrem, komplikasi neurologis lain seperti stroke atau central pontine myelinolysis (CPM) pernah dilaporkan.

• Jangka Panjang: Dampak psikologis dapat bertahan bahkan setelah kehamilan berakhir.

Komplikasi Fetal/Neonatal:

Hubungan antara HG dan luaran janin masih menjadi subjek penelitian dengan hasil yang bervariasi. Beberapa studi observasional menunjukkan adanya peningkatan risiko:

• Berat Badan Lahir Rendah (BBLR <2500 gram):.

• Kecil Masa Kehamilan (KMK/SGA < persentil 10):.

• Kelahiran Prematur (<37 minggu):.

• Peningkatan Risiko Plasenta Abnormal: Studi besar menunjukkan HG, terutama yang memerlukan rawat inap di trimester kedua, berhubungan dengan peningkatan risiko preeklampsia dan solusio plasenta.

Penting untuk dipahami bahwa risiko-risiko ini tampaknya lebih kuat terkait dengan konsekuensi dari HG, yaitu malnutrisi maternal dan penurunan berat badan yang signifikan (>5%), daripada kondisi HG itu sendiri. Hal ini menggarisbawahi betapa pentingnya manajemen nutrisi yang adekuat dan pencegahan penurunan berat badan yang parah sebagai target terapi utama, tidak hanya untuk kesehatan ibu tetapi juga untuk mengoptimalkan luaran janin. Di sisi lain, beberapa studi juga melaporkan bahwa HG berhubungan dengan penurunan risiko makrosomia (bayi besar >4000 gram) dan kemungkinan lahir mati.

Dampak Jangka Panjang pada Anak:

Beberapa bukti awal, meskipun seringkali dari studi dengan keterbatasan metodologis, mengisyaratkan kemungkinan hubungan antara paparan HG in utero dengan peningkatan risiko gangguan perkembangan saraf (seperti ADHD, gangguan spektrum autisme), masalah kesehatan mental (seperti gangguan cemas), gangguan tidur, dan bahkan kemungkinan peningkatan risiko kanker testis pada anak laki-laki di kemudian hari. Mekanisme di balik hubungan ini belum jelas, namun diduga terkait dengan stres maternal, malnutrisi, atau perubahan epigenetik selama periode kritis perkembangan janin.

Prognosis:

Dengan diagnosis dini dan penatalaksanaan yang tepat, prognosis HG umumnya sangat baik. Gejala biasanya mulai membaik pada usia kehamilan 16-20 minggu dan sebagian besar menghilang pada pertengahan kehamilan. Namun, pada sekitar 10-20% wanita, gejala dapat menetap hingga trimester ketiga, dan sekitar 5% bahkan sampai waktu persalinan.

Salah satu aspek penting prognosis adalah risiko rekurensi yang tinggi pada kehamilan berikutnya. Angka rekurensi dilaporkan bervariasi, namun bisa mencapai 50-80% atau lebih. Riwayat HG sebelumnya merupakan faktor risiko terkuat untuk HG pada kehamilan selanjutnya. Hal ini menekankan pentingnya konseling pra-konsepsi bagi wanita dengan riwayat HG untuk membahas risiko rekurensi dan merencanakan strategi manajemen proaktif pada kehamilan berikutnya, seperti kemungkinan memulai terapi antiemetik (misalnya, kombinasi doxylamine/pyridoxine) secara pre-emptif. Pemahaman tentang peran GDF15 juga mungkin akan berkontribusi pada konseling dan strategi pencegahan di masa depan.

6. Kesimpulan untuk Praktik Sehari-hari

Hiperemesis Gravidarum (HG) adalah kondisi serius yang memerlukan perhatian khusus dari dokter layanan primer. Membedakannya dari mual muntah kehamilan (NVP) biasa adalah langkah awal yang krusial. Penegakan diagnosis Hiperemesis Gravidarum didasarkan pada kriteria klinis (seperti kriteria Windsor), didukung oleh anamnesis mendalam, pemeriksaan fisik yang cermat untuk menilai status hidrasi dan nutrisi, serta pemeriksaan penunjang awal seperti urinalisis (keton, BJ), elektrolit serum, fungsi ginjal, dan USG obstetri untuk menyingkirkan kehamilan multipel atau mola. Perlu diingat bahwa ketonuria bukan lagi syarat diagnosis utama.

Terapi Hiperemesis Gravidarum mengikuti pendekatan bertahap, dimulai dari modifikasi gaya hidup dan diet, dilanjutkan dengan terapi farmakologis berjenjang. Lini pertama adalah kombinasi vitamin B6 (pyridoxine) dan doxylamine. Jika tidak efektif, lini kedua mencakup antihistamin lain (seperti promethazine, dimenhydrinate) atau antagonis dopamin (seperti metoclopramide, prochlorperazine). Ondansetron dan kortikosteroid merupakan pilihan lini ketiga untuk kasus yang lebih berat atau refrakter, seringkali dalam tatanan rawat inap, dengan pertimbangan cermat mengenai dosis obat Hiperemesis Gravidarum dan profil keamanannya, terutama terkait potensi risiko pada trimester pertama. Konseling risiko-manfaat yang jelas dengan pasien sangat penting sebelum memulai ondansetron.

Indikasi rawat inap adalah ketidakmampuan mempertahankan hidrasi dan nutrisi oral, dehidrasi signifikan, atau komplikasi. Manajemen rawat inap berfokus pada rehidrasi IV dengan cairan isotonik, koreksi elektrolit, dan pemberian thiamine sebelum glukosa untuk mencegah Wernicke's Encephalopathy. Dukungan nutrisi enteral atau parenteral mungkin diperlukan pada kasus refrakter.

Dokter umum memegang peranan vital dalam mengenali HG secara dini, memulai manajemen awal yang sesuai, memberikan dukungan psikologis kepada pasien, memantau komplikasi potensial, dan melakukan rujukan ke spesialis obstetri atau ke rumah sakit secara tepat waktu ketika indikasi terpenuhi. Pendekatan yang terstruktur dan berbasis bukti akan membantu mengurangi morbiditas maternal dan fetal serta meningkatkan kualitas hidup wanita hamil yang menderita HG.

Referensi

1. Diagnosis and treatment of hyperemesis gravidarum - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11019608/

2. Demographic, Clinical, and Obstetrical Characterization of Women with Hyperemesis Gravidarum Using a More Restrictive Diagnosis, diakses Mei 2, 2025, https://www.imrpress.com/journal/CEOG/49/10/10.31083/j.ceog4910231/htm?utm_source=TrendMD&utm_medium=cpc&utm_campaign=Clinical_and_Experimental_Obstetrics_%2526_Gynecology_TrendMD_0

3. Proportion of hyperemesis gravidarum and associated factors among pregnant women admitted into the obstetrics ward at Akesta general hospital, North East Ethiopia, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9901745/

4. Emerging Progress in Nausea and Vomiting of Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum: Challenges and Opportunities - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8785858/

5. Prevalence of hyperemesis gravidarum and associated factors among pregnant women at comprehensive specialized hospitals in northwest Ethiopia, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11155318/

6. Emerging Progress in Nausea and Vomiting of Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum: Challenges and Opportunities - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35083256/

7. Nausea and vomiting of pregnancy and hyperemesis gravidarum - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31515515/

8. Optimal management of nausea and vomiting of pregnancy - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2990891/

9. The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum - RCOG, diakses Mei 2, 2025, https://www.rcog.org.uk/media/y3fen1x1/gtg69-hyperemesis.pdf

10. Introduction - Ondansetron and metoclopramide as second-line antiemetics in women with nausea and vomiting in pregnancy: the EMPOWER pilot factorial RCT - NCBI, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575249/

11. The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum (Green-top Guideline No.69) | RCOG, diakses Mei 2, 2025, https://www.rcog.org.uk/guidance/browse-all-guidance/green-top-guidelines/the-management-of-nausea-and-vomiting-of-pregnancy-and-hyperemesis-gravidarum-green-top-guideline-no-69/

12. Interventions for treating hyperemesis gravidarum: a Cochrane systematic review and meta-analysis - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28614956/

13. hiperemesis gravidarum - OJS Unud, diakses Mei 2, 2025, https://ojs.unud.ac.id/index.php/eum/article/download/5114/3904

14. Terapi Non Farmakologi Terhadap Mual Muntah dan Hiperemesis Gravidarum Pada Ibu Hamil: a Literatur Review - ResearchGate, diakses Mei 2, 2025, https://www.researchgate.net/publication/382646150_Terapi_Non_Farmakologi_Terhadap_Mual_Muntah_dan_Hiperemesis_Gravidarum_Pada_Ibu_Hamil_a_Literatur_Review

15. The Delayed-Release Combination of Doxylamine and Pyridoxine (Diclegis®/Diclectin®) for the Treatment of Nausea and Vomiting of Pregnancy, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4030125/

16. www.ncbi.nlm.nih.gov, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532917/#:~:text=Hyperemesis%20gravidarum%20refers%20to%20intractable,nausea%20and%20vomiting%20in%20pregnancy.

17. Hyperemesis Gravidarum - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532917/

18. Nausea and Vomiting of Pregnancy - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3676933/

19. Hyperemesis Gravidarum - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30422512/

20. Review on hyperemesis gravidarum - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17889806/

21. From Discomfort to Distress: A Critical Analysis of Hyperemesis Gravidarum in the Emergency Room - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10516742/

22. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29266076/

23. Clinical practice guidelines for the management of hyperemesis gravidarum - RACGP, diakses Mei 2, 2025, https://www1.racgp.org.au/getattachment/00a70933-e7e8-4f3b-94b8-b297d4c01324/Guidelines-for-the-management-of-hyperemesis-gravi.aspx

24. Hyperemesis Gravidarum in First-Trimester Pregnant Saudi Women: Is Helicobacter pylori a Risk Factor?, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7333732/

25. Treatment options for hyperemesis gravidarum - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7037589/

26. Hyperemesis Gravidarum and Maternal Liver Disease - Madame Curie Bioscience Database - NCBI Bookshelf, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6104/

27. Hyperemesis Gravidarum: A Benign Condition of Pregnancy or a Challenging Metabolic Disorder? - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7727646/

28. Treatment options for hyperemesis gravidarum - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28070660/

29. Hyperemesis gravidarum: a current review - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11041443/

30. Hyperemesis Gravidarum: A Review of Recent Literature - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28641304/

31. Incidence and risk factors of hyperemesis gravidarum: A national register-based study in Finland, 2005-2017 - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32030718/

32. Risk factors and recurrence of hyperemesis gravidarum: A ..., diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11610008/

33. Burden, risk factors and outcomes of hyperemesis gravidarum in low-income and middle-income countries (LMICs): systematic review and meta-analysis protocol - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30948589/

34. Emerging Progress in Nausea and Vomiting of Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum: Challenges and Opportunities - Frontiers, diakses Mei 2, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2021.809270/full

35. Predictive factors of Hyperemesis Gravidarum: A systematic review - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31126753/

36. Prevalence and determinants of hyperemesis gravidarum among pregnant women in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11614256/

37. The Management of Nausea and Vomiting of Pregnancy - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27986189/

38. Implementasi Penatalaksanaan Hiperemesis Gravidarum Pada Wanita Hamil Dengan Keterbatasan Sumber Daya (Studi Kasus) - Rumah Jurnal UIN Alauddin Makassar, diakses Mei 2, 2025, https://journal.uin-alauddin.ac.id/index.php/psb/article/view/23219/12486

39. From Discomfort to Distress: A Critical Analysis of Hyperemesis Gravidarum in the Emergency Room - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37746494/

40. Assess & Diagnose - HER Foundation, diakses Mei 2, 2025, https://www.hyperemesis.org/about-hyperemesis-gravidarum/assess-diagnose/

41. Hyperemesis gravidarum, a literature review - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16006438/

42. Hyperemesis gravidarum theories dispelled by recent research: a paradigm change for better care and outcomes - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38782680/

43. Placenta and appetite genes GDF15 and IGFBP7 are associated with hyperemesis gravidarum - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29563502/

44. INTERVENSI PENGOBATAN HERBAL UNTUK MUAL DAN MUNTAH PADA IBU HAMIL - JURNAL UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH TASIKMALAYA, diakses Mei 2, 2025, https://journal.umtas.ac.id/index.php/bimtas/article/download/4466/1944/16169

45. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during ..., diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/PMC10808057

46. GDF15 Targeting for Treatment of Hyperemesis Gravidarum - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39311313/

47. Nausea, vomiting and conflict in pregnancy: The adaptive significance of Growth-Differentiation Factor 15 - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38711789/

48. Fetally-encoded GDF15 and maternal GDF15 sensitivity are major determinants of nausea and vomiting in human pregnancy - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398065/

49. Evidence GDF15 Plays a Role in Familial and Recurrent ... - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30258246/

50. Analysis of GDF15 and IGFBP7 in Hyperemesis Gravidarum Support Causality - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31000883/

51. New Insight Into Hyperemesis Gravidarum and a Potential Role for GDF15 - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6692863/

52. Diagnostic markers for hyperemesis gravidarum: a systematic review and metaanalysis - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24530975/

53. Managing hyperemesis gravidarum: a multimodal challenge - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2913953/

54. Hyperemesis gravidarum and risks of placental dysfunction disorders: a population-based cohort study - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3613752/

55. Prevalence and determinants of hyperemesis gravidarum among pregnant women in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39625915/

56. Risk factors and recurrence of hyperemesis gravidarum: A population-based record linkage cohort study - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39258527/

57. Pre-Pregnancy Risk Factors for Severe Hyperemesis Gravidarum: Korean Population Based Cohort Study - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7824403/

58. pmc.ncbi.nlm.nih.gov, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11610008/#:~:text=Of%20maternal%20lifestyle%20and%20preexisting,1.32%3B%20PAF%203.8%25)%20BMI

59. Diagnosis and treatment of hyperemesis gravidarum - CMAJ, diakses Mei 2, 2025, https://www.cmaj.ca/content/196/14/E477

60. Life-threatening complications of hyperemesis gravidarum - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8097228/

61. The windsor definition for hyperemesis gravidarum: A multistakeholder international consensus definition - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34555550/

62. Nausea and Vomiting of Pregnancy and its Management with the Dual-Release Formulation of Doxylamine and Pyridoxine - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10853031/

63. Maternal weight loss associated with hyperemesis gravidarum: a predictor of fetal outcome - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2712122/

64. Effect of Acupressure at P6 on Nausea and Vomiting in Women with Hyperemesis Gravidarum: A Randomized Controlled Trial, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9518577/

65. Doxylamine-pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy randomized placebo controlled trial: Prespecified analyses and reanalysis, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5771578/

66. The Management of Nausea and Vomiting in Pregnancy and ..., diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38311315/

67. RCOG CONSULTATION DOCUMENT JUL-AUG 2023 Page 1 of 42 Green-top Guideline No. 69 1 Peer Review draft, diakses Mei 2, 2025, https://rcog.org.uk/media/5quba1n4/nvpandhyperemesisvpeer_review.pdf

68. Treatments for hyperemesis gravidarum: A systematic review - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10755124/

69. Managing hepatic complications of pregnancy: practical strategies for clinicians - PMC, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8928321/

70. Treatment of Hyperemesis Gravidarum - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3410506/

71. Doxylamine Succinate/Pyridoxine Hydrochloride - PMC - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3857125/

72. Scientific summary - Treatments for hyperemesis gravidarum and nausea and vomiting in pregnancy: a systematic review and economic assessment - NCBI, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK390535/

73. Nausea and vomiting in early pregnancy - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24646807/

74. Efektivitas Pemberian Jahe (Zingiber officinale) Terhadap Frekuensi Hiperemesis gravidarum: Literature Review - ResearchGate, diakses Mei 2, 2025, https://www.researchgate.net/publication/384546002_Efektivitas_Pemberian_Jahe_Zingiber_officinale_Terhadap_Frekuensi_Hiperemesis_gravidarum_Literature_Review

75. Managing nausea and vomiting in pregnancy in a primary ... - RACGP, diakses Mei 2, 2025, https://www.racgp.org.au/afp/2016/august/managing-nausea-and-vomiting-in-pregnancy-in-a-pri

76. Vitamin B6 (Pyridoxine) - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557436/

77. Doxylamine - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses Mei 2, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551646/

78. Doxylamine succinate–pyridoxine hydrochloride (Diclegis) for the management of nausea and vomiting in pregnancy: an overview - PubMed Central, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3990370/

79. Ondansetron use in nausea and vomiting during pregnancy: A descriptive analysis of prescription patterns and patient characteristics in UK general practice, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9545331/

80. Risk Factors for Infusions, Emergency Room Visits and Hospitalizations for Hyperemesis Gravidarum: New Data and Literature Review, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11531718/

81. Successful management of hyperemesis gravidarum using steroid therapy - PubMed, diakses Mei 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8729550/

82. Management of hyperemesis gravidarum - RACGP, diakses Mei 2, 2025, https://www1.racgp.org.au/ajgp/2022/october/guidelines-for-the-management-of-hyperemesis-gravi

83. Antiemetic Prescription Fills in Pregnancy, diakses Mei 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7924249/

84. Ondansetron exposure during pregnancy is not associated with risk of congenital malformations: evidence from a meta-analysis - International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology, diakses Mei 2, 2025, https://www.ijrcog.org/index.php/ijrcog/article/download/12126/7587/43394