Diagnosis dan Terapi Pre-Diabetes: Panduan Praktis untuk Dokter Umum - Fokus pada Metformin vs Glimepiride Berdasarkan Bukti PubMed

I. Pendahuluan: Mengenali Pre-Diabetes sebagai Tahap Kritis dalam Kontinum Disglikemia

Pre-diabetes merupakan suatu kondisi klinis penting yang menandai tahap intermediat antara kadar glukosa darah normal (normoglikemia) dan diabetes melitus tipe 2 (T2D). Istilah lain seperti intermediate hyperglycemia atau impaired glucose regulation juga digunakan untuk menggambarkan kondisi ini, di mana kadar glukosa darah lebih tinggi dari normal namun belum memenuhi kriteria diagnosis diabetes.

Penting untuk dipahami bahwa pre-diabetes bukanlah kondisi jinak; sebaliknya, ia merupakan status berisiko tinggi untuk perkembangan T2D di masa depan dan juga terkait dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular (CVD) serta potensi komplikasi lainnya.

Kriteria Diagnosis Pre-Diabetes (Merujuk Pedoman ADA)

Diagnosis pre-diabetes ditegakkan berdasarkan pengukuran kadar glukosa darah atau HbA1c. American Diabetes Association (ADA) menetapkan kriteria diagnostik yang umum digunakan, mencakup satu atau lebih kondisi berikut :

• Gula Darah Puasa Terganggu (IFG - Impaired Fasting Glucose): Kadar glukosa plasma puasa (FPG) antara 100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L).

• Toleransi Glukosa Terganggu (IGT - Impaired Glucose Tolerance): Kadar glukosa plasma 2 jam setelah Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) dengan beban 75g adalah 140–199 mg/dL (7.8–11.0 mmol/L).

• Hemoglobin A1c (HbA1c): Kadar HbA1c dalam rentang 5.7–6.4% (39–47 mmol/mol).

  

Tabel 1: Kriteria Diagnosis Pre-Diabetes (Berdasarkan ADA)

Perlu dicatat bahwa terdapat variasi kriteria antar organisasi kesehatan; misalnya, World Health Organization (WHO) menggunakan ambang batas FPG yang sedikit berbeda (110-125 mg/dL) dan tidak secara resmi mendukung penggunaan HbA1c untuk diagnosis pre-diabetes.

Sebuah tantangan klinis muncul dari fakta bahwa ketiga metode diagnosis ini (FPG, OGTT, HbA1c) tidak selalu mengidentifikasi kelompok individu yang sama. Studi menunjukkan adanya discordance atau ketidakcocokan hasil antar tes.

Hal ini kemungkinan disebabkan karena setiap tes merefleksikan aspek metabolisme glukosa yang berbeda: FPG mencerminkan glukosa basal, OGTT menilai respons glukosa postprandial, dan HbA1c memberikan gambaran rerata glukosa jangka panjang. 

HbA1c, meskipun praktis karena tidak memerlukan puasa , dilaporkan memiliki sensitivitas yang lebih rendah dibandingkan OGTT dalam mendeteksi pre-diabetes. Kesadaran akan diskordansi ini penting bagi dokter umum dalam melakukan skrining dan interpretasi hasil; hasil negatif pada satu tes belum tentu menyingkirkan pre-diabetes jika tes lain positif atau jika pasien memiliki faktor risiko tinggi.

Signifikansi Klinis Pre-Diabetes

Pre-diabetes memiliki signifikansi klinis yang besar, melampaui sekadar status "pra"-diabetes.

1. Risiko Progresi ke T2D: Individu dengan pre-diabetes memiliki risiko yang jauh lebih tinggi untuk berkembang menjadi T2D. Tingkat konversi tahunan diperkirakan antara 3.5% hingga 7.0% , bahkan ada laporan hingga 5-10% , dibandingkan dengan sekitar 0.5% per tahun pada individu normoglikemik. Risiko kumulatif dalam 5 tahun bisa mencapai 35-50%. Risiko ini cenderung lebih tinggi pada individu dengan kombinasi IFG dan IGT atau dengan kadar HbA1c yang lebih tinggi dalam rentang pre-diabetes.
   

2. Risiko Kardiovaskular (CVD): Pre-diabetes, baik yang didiagnosis melalui IFG, IGT, maupun HbA1c, merupakan faktor risiko independen untuk penyakit kardiovaskular. Risiko CVD diperkirakan meningkat sekitar 20% pada individu dengan pre-diabetes. Menariknya, beberapa data menunjukkan bahwa prevalensi infark miokard dan stroke pada populasi pre-diabetes bisa setara dengan populasi diabetes, kemungkinan karena perbaikan dalam manajemen CVD pada pasien diabetes. Meskipun hubungan kausal langsung antara peningkatan glukosa pada pre-diabetes dan CVD belum sepenuhnya terbukti, kondisi ini seringkali disertai faktor risiko CVD lain seperti obesitas, resistensi insulin, dislipidemia, hipertensi, dan inflamasi.
   

3. Risiko Komplikasi Lain: Bukti observasional juga mengaitkan pre-diabetes dengan kemungkinan adanya komplikasi mikrovaskular dini seperti nefropati awal, neuropati serat kecil, dan retinopati awal. Selain itu, meta-analisis menunjukkan adanya peningkatan risiko kanker pada individu dengan pre-diabetes.

Implikasi dari temuan ini adalah bahwa pre-diabetes tidak boleh dianggap hanya sebagai penanda risiko T2D di masa depan. Kondisi ini sendiri sudah terkait dengan peningkatan risiko morbiditas vaskular yang signifikan. Oleh karena itu, identifikasi dini dan intervensi pada tahap pre-diabetes menjadi krusial, tidak hanya untuk mencegah atau menunda T2D, tetapi juga untuk memitigasi risiko komplikasi vaskular yang mungkin sudah mulai berkembang.

II. Terapi Farmakologis Pre-Diabetes: Fokus pada Bukti PubMed

Pendekatan Diagnosis dan Terapi Pre-Diabetes haruslah komprehensif, dimulai dari intervensi gaya hidup dan mempertimbangkan farmakoterapi pada kasus tertentu.

Pentingnya Modifikasi Gaya Hidup

Intervensi gaya hidup intensif merupakan landasan utama dalam manajemen pre-diabetes. Modifikasi ini meliputi perubahan pola makan yang lebih sehat, peningkatan aktivitas fisik secara teratur, dan upaya mencapai serta mempertahankan berat badan ideal. Berbagai studi, termasuk studi berskala besar seperti Diabetes Prevention Program (DPP), telah secara konsisten menunjukkan efektivitas tinggi dari intervensi gaya hidup ini. 

DPP melaporkan bahwa intervensi gaya hidup intensif mampu mengurangi risiko progresi ke T2D hingga 58% pada individu dengan pre-diabetes. Efektivitas ini bahkan melampaui intervensi farmakologis seperti metformin dalam populasi studi secara keseluruhan. Oleh karena itu, edukasi dan dukungan berkelanjutan untuk modifikasi gaya hidup harus menjadi prioritas utama bagi semua pasien pre-diabetes.

Metformin: Pilihan Utama Berbasis Bukti untuk Pre-Diabetes

Metformin, obat dari golongan biguanide, adalah satu-satunya agen farmakologis yang saat ini direkomendasikan oleh ADA untuk pencegahan T2D pada individu dengan pre-diabetes.

• Mekanisme Kerja: Metformin bekerja melalui beberapa mekanisme utama: menekan produksi glukosa oleh hati (glukoneogenesis), meningkatkan sensitivitas jaringan perifer (terutama otot) terhadap insulin sehingga meningkatkan ambilan glukosa, dan kemungkinan juga memperlambat penyerapan glukosa dari saluran cerna. Secara inheren, metformin tidak menyebabkan hipoglikemia bila digunakan sebagai monoterapi.
  

• Efikasi dalam Pencegahan T2D (Studi DPP & DPPOS): Bukti paling kuat untuk penggunaan metformin pada pre-diabetes berasal dari studi DPP. Dalam studi ini, pemberian metformin dengan dosis 850 mg dua kali sehari secara signifikan mengurangi insiden T2D sebesar 31% dibandingkan dengan kelompok plasebo setelah periode tindak lanjut rata-rata 2.8 tahun. Studi lanjutan, DPP Outcomes Study (DPPOS), menunjukkan bahwa efek protektif metformin ini bertahan dalam jangka panjang, dengan penurunan risiko relatif sebesar 18% dibandingkan kelompok plasebo awal setelah 10 hingga 15 tahun pemantauan.
  

• Heterogenitas Respons terhadap Metformin: Analisis lebih lanjut dari data DPP mengungkapkan bahwa efektivitas metformin tidak seragam pada semua subgrup pasien pre-diabetes. Manfaat metformin tampak lebih besar pada individu yang berusia lebih muda (25-44 tahun, reduksi risiko 44%), memiliki Indeks Massa Tubuh (IMT) yang lebih tinggi (≥35 kg/m², reduksi risiko 53%), kadar FPG awal yang lebih tinggi (110-125 mg/dL, reduksi risiko 48%), atau memiliki riwayat Diabetes Melitus Gestasional (DMG) (reduksi risiko sekitar 50%). Sebaliknya, metformin menunjukkan efektivitas yang lebih rendah pada individu berusia ≥60 tahun (reduksi risiko 11%) atau dengan IMT < 30 kg/m² (reduksi risiko 3%). Temuan ini menggarisbawahi pentingnya seleksi pasien yang tepat ketika mempertimbangkan terapi metformin untuk pencegahan T2D. Dokter perlu mempertimbangkan karakteristik individu pasien (usia, IMT, kadar FPG, riwayat DMG) dalam pengambilan keputusan klinis, sejalan dengan pedoman yang menyarankan metformin terutama untuk individu pre-diabetes berisiko tinggi.
  

• Efek Samping Umum: Efek samping yang paling sering dilaporkan terkait penggunaan metformin adalah gangguan gastrointestinal, seperti diare, mual, rasa tidak nyaman di perut, atau nyeri abdomen. Gejala ini umumnya bersifat sementara, terkait dosis, dan dapat diminimalkan dengan memulai terapi dari dosis rendah, melakukan titrasi dosis secara perlahan, serta mengonsumsi obat bersamaan dengan makanan. Risiko hipoglikemia sangat rendah jika metformin digunakan sebagai monoterapi.

Glimepiride: Evaluasi Kritis untuk Pre-Diabetes

Glimepiride adalah obat antidiabetes oral dari golongan sulfonilurea (SU) generasi kedua atau ketiga.

• Mekanisme Kerja: Mekanisme kerja utama glimepiride adalah menstimulasi pelepasan insulin dari sel beta pankreas dengan cara menutup kanal KATP (ATP-sensitive potassium channels) pada membran sel beta.

• Efikasi dan Keamanan pada T2DM: Glimepiride terbukti efektif dalam menurunkan kadar HbA1c pada pasien T2DM. Beberapa studi yang membandingkan monoterapi pada pasien T2DM menunjukkan bahwa efikasi penurunan glukosa glimepiride sebanding dengan metformin. Profil keamanan glimepiride pada T2DM ditandai oleh risiko utama berupa hipoglikemia.
  
  Meskipun beberapa studi menyarankan risiko hipoglikemia glimepiride mungkin lebih rendah dibandingkan SU generasi sebelumnya seperti glibenclamide , risiko ini tetap signifikan dan secara konsisten lebih tinggi dibandingkan dengan metformin. Efek glimepiride terhadap berat badan pada pasien T2DM dilaporkan bervariasi; ada studi yang menunjukkan efek netral atau bahkan penurunan berat badan , namun lebih banyak studi melaporkan adanya kecenderungan peningkatan berat badan.
  

• Keterbatasan Bukti untuk Pre-Diabetes: Poin paling krusial terkait glimepiride dalam konteks pertanyaan ini adalah ketiadaan bukti langsung dari studi klinis acak terkontrol (RCT) yang secara spesifik mengevaluasi efikasi dan keamanan glimepiride untuk pencegahan T2D pada populasi pre-diabetes, berdasarkan sumber data PubMed yang disediakan. Semua data perbandingan efikasi dan keamanan dengan metformin yang tersedia berasal dari studi pada pasien yang sudah didiagnosis T2DM.
  
  Tinjauan sistematis mengenai glimepiride dan tinjauan mengenai farmakoterapi pre-diabetes tidak menyajikan data pendukung untuk penggunaan SU seperti glimepiride pada pre-diabetes; sebaliknya, mereka menyoroti peran metformin dan keterbatasan agen lain karena profil efek sampingnya. Meng-ekstrapolasi data dari T2DM ke pre-diabetes berpotensi tidak tepat dan berisiko.
  
  Mekanisme kerja glimepiride yang menstimulasi sekresi insulin mungkin tidak sesuai untuk semua individu pre-diabetes, yang patofisiologinya lebih dominan ditandai oleh resistensi insulin dan/atau gangguan sekresi insulin fase awal, bukan defisiensi insulin absolut. Selain itu, risiko hipoglikemia yang lebih tinggi dengan glimepiride menjadi perhatian serius jika digunakan pada populasi yang kadar glukosanya belum mencapai ambang diabetes. Berdasarkan bukti yang tersedia dalam sumber ini, penggunaan glimepiride untuk terapi pre-diabetes tidak didukung oleh data RCT spesifik dan akan bersifat off-label.

III. Perbandingan Metformin vs Glimepiride dalam Konteks (Terutama) T2DM

Meskipun fokus utama adalah pre-diabetes, perbandingan langsung antara metformin dan glimepiride sebagian besar didasarkan pada data dari studi T2DM.

• Efikasi Penurunan Glukosa (Data T2DM): Seperti disebutkan sebelumnya, beberapa RCT dan meta-analisis pada pasien T2DM menunjukkan efikasi penurunan HbA1c yang sebanding antara monoterapi metformin dan glimepiride. Glimepiride mungkin memberikan penurunan FPG dan HbA1c yang sedikit lebih cepat pada awal terapi T2DM. Ketika digunakan sebagai terapi tambahan pada metformin (lini kedua) pada T2DM, kombinasi dengan glimepiride terbukti efektif dan bahkan mungkin lebih poten dalam menurunkan HbA1c dibandingkan kombinasi metformin dengan inhibitor DPP-4, meskipun dengan konsekuensi peningkatan risiko hipoglikemia.
  

• Profil Keamanan Utama (Data T2DM): Perbedaan profil keamanan adalah faktor pembeda utama antara kedua obat ini:

• Risiko Hipoglikemia: Glimepiride secara konsisten dikaitkan dengan risiko hipoglikemia yang jauh lebih tinggi dibandingkan metformin. Metformin memiliki risiko hipoglikemia yang sangat minimal bila digunakan sendiri.
  

• Perubahan Berat Badan: Metformin umumnya bersifat netral terhadap berat badan atau dapat menyebabkan penurunan berat badan ringan. Sebaliknya, glimepiride lebih sering dikaitkan dengan peningkatan berat badan pada pasien T2DM.
  

• Efek Samping Gastrointestinal: Metformin lebih cenderung menyebabkan keluhan gastrointestinal (diare, mual) dibandingkan glimepiride.

Tabel 2: Perbandingan Metformin vs Glimepiride (Utamanya Berdasarkan Data T2DM)

• Pertimbangan Lipid dan Kardiovaskular (Data T2DM): Meta-analisis pada T2DM menunjukkan bahwa metformin lebih unggul dibandingkan glimepiride dalam memperbaiki beberapa parameter profil lipid, seperti menurunkan kolesterol total (TC), LDL, dan trigliserida (TG). Metformin juga dianggap memiliki potensi manfaat kardiovaskular , sementara sulfonilurea (termasuk glimepiride) umumnya dinilai netral terhadap risiko ASCVD. Glimepiride disebut memiliki keuntungan teoritis dibandingkan SU lain karena kurangnya efek merugikan pada mekanisme protektif ischemic preconditioning jantung.

Gambar 1. Titik kerja terapi farmakologi pada pengobatan DM tipe 2

IV. Dosis Obat Pre-Diabetes dan Pertimbangan Klinis

Fokus pada Dosis Obat Pre-Diabetes yang tepat sangat penting dalam praktik klinis.

Rekomendasi Dosis Metformin untuk Pre-Diabetes

Berdasarkan data studi DPP dan rekomendasi umum, dosis metformin untuk pre-diabetes harus diindividualisasi dan dimulai dari dosis rendah untuk meningkatkan tolerabilitas gastrointestinal.

• Dosis Studi DPP: Dosis target yang digunakan dalam studi DPP adalah 850 mg dua kali sehari.
  

• Dosis Awal dan Titrasi: Praktik yang umum adalah memulai dengan dosis 500 mg sekali atau dua kali sehari, atau 850 mg sekali sehari, diminum bersama makanan. Dosis kemudian dapat ditingkatkan secara bertahap (dititrasi) setiap 1-2 minggu (misalnya, penambahan 500 mg atau 850 mg per minggu atau per dua minggu) hingga mencapai dosis target atau dosis maksimal yang dapat ditoleransi pasien. Regimen spesifik untuk pencegahan T2D yang dikutip adalah memulai 850 mg sekali sehari selama satu bulan, kemudian dapat dinaikkan menjadi 850 mg dua kali sehari jika diperlukan.

Tabel 3: Rekomendasi Dosis Metformin untuk Pre-Diabetes (Contoh Praktis)

Pertimbangan Dosis Glimepiride

Penting untuk menegaskan kembali bahwa tidak ada bukti dari sumber data yang disediakan yang mendukung penggunaan glimepiride untuk terapi pre-diabetes. Oleh karena itu, rekomendasi dosis spesifik untuk pre-diabetes tidak dapat diberikan berdasarkan bukti ini. Dosis yang digunakan pada T2DM adalah 1-8 mg per hari , namun penggunaannya pada pre-diabetes tidak direkomendasikan karena kurangnya data efikasi/keamanan dan adanya risiko hipoglikemia yang signifikan.

Pertimbangan Klinis Penting

• Fungsi Ginjal: Sebelum memulai metformin, evaluasi fungsi ginjal (eGFR) adalah wajib. Metformin dikontraindikasikan pada gangguan ginjal berat (meskipun ambang batas eGFR spesifik tidak disebutkan dalam sumber ini, ini adalah standar praktik penting). Pemantauan fungsi ginjal secara berkala juga diperlukan selama terapi.
  

• Seleksi Pasien: Ingat kembali temuan heterogenitas respons dari DPP. Pertimbangkan metformin terutama pada pasien pre-diabetes yang lebih muda (<60 tahun), memiliki IMT ≥35 kg/m², FPG >110 mg/dL, atau riwayat DMG, serta pada mereka yang gagal mencapai target glikemik dengan modifikasi gaya hidup saja.
  

• Edukasi Pasien: Edukasi yang efektif mengenai pentingnya kepatuhan terhadap modifikasi gaya hidup berkelanjutan adalah krusial. Pasien juga perlu diinformasikan mengenai potensi efek samping obat (terutama GI dengan metformin) dan cara mengelolanya, serta tanda dan gejala hipoglikemia (meskipun jarang dengan metformin monoterapi, namun relevan jika ada pertimbangan obat lain yang keliru).

V. Kesimpulan: Pendekatan Komprehensif untuk Diagnosis dan Terapi Pre-Diabetes

Manajemen pre-diabetes memerlukan pendekatan yang terstruktur dan berbasis bukti. Berdasarkan analisis data dari sumber PubMed yang disediakan:

• Perbandingan Kunci: Metformin memiliki dasar bukti yang kuat dari studi DPP untuk pencegahan T2D pada populasi pre-diabetes tertentu, dengan profil keamanan yang relatif baik (risiko hipoglikemia rendah, potensi netral/penurunan berat badan). Sebaliknya, glimepiride tidak memiliki bukti langsung yang mendukung penggunaannya untuk pre-diabetes dalam sumber ini. Data dari T2DM menunjukkan glimepiride memiliki risiko hipoglikemia yang signifikan dan potensi menyebabkan kenaikan berat badan, menjadikannya pilihan yang kurang ideal untuk diekstrapolasi ke kondisi pre-diabetes.
  

• Fondasi Terapi: Modifikasi gaya hidup intensif (diet, aktivitas fisik, manajemen berat badan) tetap menjadi intervensi lini pertama yang paling fundamental dan efektif untuk semua individu dengan pre-diabetes.
  

• Peran Farmakoterapi: Metformin adalah agen farmakologis pilihan utama yang didukung bukti kuat (DPP) dan direkomendasikan oleh ADA untuk pencegahan T2D pada individu pre-diabetes berisiko tinggi yang mungkin tidak mencapai target hanya dengan perubahan gaya hidup.
  

Pesan Kunci untuk Praktik Dokter Umum:

• Lakukan skrining aktif untuk Diagnosis Pre-Diabetes pada individu berisiko menggunakan kriteria FPG, OGTT, atau HbA1c, dengan memahami potensi diskordansi antar tes.

• Prioritaskan implementasi dan dukungan berkelanjutan untuk modifikasi gaya hidup sebagai pilar utama Terapi Pre-Diabetes.

• Pertimbangkan metformin sebagai terapi farmakologis pada pasien pre-diabetes yang terseleksi (berisiko tinggi, usia <60, IMT tinggi, riwayat DMG, FPG tinggi), dengan memperhatikan Dosis Obat Pre-Diabetes yang tepat melalui titrasi lambat untuk meminimalkan efek samping GI.

• Hindari penggunaan glimepiride untuk pre-diabetes karena ketiadaan bukti efikasi dan keamanan spesifik dari sumber yang tersedia, serta adanya profil risiko (hipoglikemia, berat badan) yang kurang menguntungkan untuk kondisi ini.

• Lakukan pemantauan glikemik dan faktor risiko kardiovaskular secara berkala pada semua pasien pre-diabetes.

Referensi

1. Prediabetes diagnosis and treatment: A review - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4360422/

2. Pre-Diabetes and What It Means: The Epidemiological Evidence - PMC - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8026645/

3. The Effectiveness of Metformin in Diabetes Prevention: A Systematic Review and Meta-Analysis - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10611985/

4. Early detection of type 2 diabetes risk: limitations of current diagnostic criteria - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10665905/

5. Prediabetes - Endotext - NCBI Bookshelf, diakses April 17, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538537/

6. Update on pre-diabetes: Focus on diagnostic criteria and cardiovascular risk - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5065662/

7. Can prediabetes diagnosed using HemoglobinA1c or oral glucose tolerance test predict presence and severity of coronary artery disease in symptomatic patients? - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10288424/

8. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2022, diakses April 17, 2025, https://diabetesjournals.org/care/article/45/Supplement_1/S17/138925/2-Classification-and-Diagnosis-of-Diabetes

9. Significance of HbA1c Test in Diagnosis and Prognosis of Diabetic Patients - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4933534/

10. Use of HbA1c for Diagnoses of Diabetes and Prediabetes: Comparison with Diagnoses Based on Fasting and 2-Hr Glucose Values and Effects of Gender, Race, and Age - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4088353/

11. The Prediabetic Period: Review of Clinical Aspects - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3122903/

12. Metformin and Type 2 Diabetes Prevention - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6243218/

13. Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5709233/

14. Metformin for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in persons at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6889926/

15. Comparison of the Efficacy of Metformin and Lifestyle Modification for the Primary Prevention of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10646693/

16. Metformin - StatPearls - NCBI Bookshelf, diakses April 17, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518983/

17. Therapeutic Use of Metformin in Prediabetes and Diabetes Prevention - PubMed, diakses April 17, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26059289/

18. Oral and Injectable (Non-Insulin) Pharmacological Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes - Endotext - NCBI, diakses April 17, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/

19. Treating prediabetes with metformin: Systematic review and meta-analysis - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2669003/

20. Metformin and Type 2 Diabetes Prevention - PubMed, diakses April 17, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30510389/

21. Comparative efficacy of glimepiride and metformin in monotherapy ..., diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3834882/

22. Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3448454/

23. Efficacy of glimepiride/metformin fixed-dose combination vs metformin uptitration in type 2 diabetic patients inadequately controlled on low-dose metformin monotherapy: A randomized, open label, parallel group, multicenter study in Korea - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4234234/

24. Comparison of the Efficacy of Glimepiride, Metformin, and Rosiglitazone Monotherapy in Korean Drug-Naïve Type 2 Diabetic Patients - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3080564/

25. Comparison of the Efficacy of Glimepiride, Metformin, and Rosiglitazone Monotherapy in Korean Drug-Naïve Type 2 Diabetic Patients - Diabetes & Metabolism Journal, diakses April 17, 2025, https://www.e-dmj.org/journal/view.php?doi=10.4093/dmj.2011.35.1.26

26. Comparative efficacy of glimepiride and metformin in monotherapy of type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized controlled trials - NCBI, diakses April 17, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174817/

27. Comparative efficacy of glimepiride and/or metformin with insulin in type 2 diabetes, diakses April 17, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16406190/

28. Comparison of Vildagliptin-Metformin and Glimepiride-Metformin Treatments in Type 2 Diabetic Patients - PMC - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3221029/

29. Glimepiride versus metformin as monotherapy in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized, single-blind comparative study - PubMed, diakses April 17, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17392540/

30. Comparative Evaluation of Safety and Efficacy of Glimepiride and Sitagliptin in Combination with Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Indian Multicentric Randomized Trial - START Study, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5628548/

31. Real-World Observational Study of Glimepiride and Metformin Fixed-Dose Combination Along With Insulin in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus: Indian Experience, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7920844/

32. Benefits and risks of drug combination therapy for diabetes mellitus and its complications: a comprehensive review - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10766371/

33. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis - PubMed, diakses April 17, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25683794/

34. Comparative evaluation of efficacy and safety of combination of metformin-vidagliptin versus metfromin-glimepiride in most frequently used doses in patients of type 2 diabetes mellitus with inadequately controlled metformin monotherapy-A randomised open label study - PMC, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4504059/

Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes - PubMed Central, diakses April 17, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2606836/